Inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/Notch RO4929097 při léčbě pacientů s pokročilým, metastatickým nebo recidivujícím triple negativním invazivním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, který je recidivující nebo metastatický; pacientky musí mít „triple negativní“ karcinom prsu, definovaný jako negativní na estrogen/progesteronový receptor (< 10 % pozitivní na IHC pro příslušný receptor) a HER2/neu negativní (0 nebo 1+ na IHC nebo FISH-negativní)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirálního CT skenu
• Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní a neomezené linie chemoterapie pro metastatické onemocnění budou povoleny; musí být alespoň 4týdenní interval od poslední chemoterapie nebo hodnocené léčby a 2týdenní interval od radioterapie nebo chirurgického zákroku
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Leukocyty >= 3,0 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100x 10^9/L
• Celkový bilirubin =< 1,25 x horní hranice normy
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x horní hranice normálu (=< 5 x v případě metastáz v játrech)
• Sérový kreatinin v rámci normálních ústavních limitů NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní (s použitím Crockcroft-Gaultova vzorce)
• Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před zahájením léčby
• Žádné závažné zdravotní stavy, jako je infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, aktivní kardiomyopatie, nestabilní ventrikulární arytmie, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolované psychotické poruchy, závažné infekce, aktivní peptický vřed, psychiatrické onemocnění nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, které by se mohly zhoršit léčbou nebo omezovat compliance
• Žádná aktivní malignita na žádném jiném místě
• Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky
• Účinky RO4929097 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory signální dráhy Notch jsou teratogenní, pokud se ženy ve fertilním věku nezdrží sexuální aktivity (dokument, že se zdržely sexuální aktivity alespoň 4 týdny před vstupem do studie), musí použít dvě formy antikoncepce (tj. bariérová antikoncepce a jedna další metoda antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie; ženy ve fertilním věku mohou po dobu účasti ve studii buď abstinovat nebo používat dvě formy antikoncepce a po dobu nejméně 12 měsíců po léčbě buď abstinovat, nebo používat dvě formy antikoncepce; muži musí používat kondomy, pokud jsou sexuálně aktivní se ženami po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie; od jakékoli operace nebo radioterapie musí uplynout alespoň 2 týdny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni; pacienti s kontrolovanými metastázami v mozku (bez radiografické progrese po ozařování a/nebo chirurgické léčbě a bez neurologických známek nebo symptomů), ale NESMÍ v současné době užívat kortikosteroidy (např. dexamethason) ke kontrole neurologických symptomů mozkových metastáz; pacienti se známkami nebo příznaky naznačujícími metastázy v mozku nejsou způsobilí, pokud nejsou metastázy v mozku vyloučeny pomocí CT nebo MRI
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin), nejsou způsobilí
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti s podezřením na aktivní infekci hepatitidy A, B nebo C a výsledným pozitivním sérologickým výsledkem nebo s anamnézou onemocnění jater nebo jiných forem hepatitidy / cirhózy nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RO4929097 je látka inhibující dráhu Notch s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s RO4929097, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, kteří jsou na kombinované antiretrovirové léčbě, nejsou vhodní z důvodu možné farmakokinetické interakce s RO4929097; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie

• Pacienti s výchozí hodnotou (do 7 dnů před zahájením studijní léčby) QTc > 450 ms (muži) nebo QTc > 470 ms (ženy);

  • Anamnéza rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu, včetně, ale bez omezení na rodinnou nebo osobní anamnézu syndromu dlouhého QT intervalu, rekurentní synkopy bez známé etiologie nebo náhlé neočekávané úmrtí
  • Anamnéza torsade de pointes nebo jiných významných srdečních arytmií nebo potřeba souběžně podávat léky se známým potenciálem prodloužit QT interval nebo antiarytmika
• Pacienti, u kterých nedošlo k úpravě toxicity < CTCAE stupně 2 související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii