Gamma-sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 ved behandling av pasienter med avansert, metastatisk eller tilbakevendende trippel negativ invasiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasivt brystkarsinom som er tilbakevendende eller metastatisk; Pasienter må ha "trippel negativ" brystkreft, definert som østrogen/progesteron reseptor negativ (< 10 % positiv på IHC for den respektive reseptoren) og HER2/neu negativ (0 eller 1+ på IHC eller FISH-negativ)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning
• Tidligere adjuvans, neoadjuvant og ubegrensede linjer med kjemoterapi for metastatisk sykdom vil være tillatt; det må være minst et 4-ukers intervall siden siste cellegiftbehandling eller undersøkelsesbehandling og et 2-ukers intervall siden strålebehandling eller operasjon
• Forventet levealder over 12 uker
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 90 g/L
• Leukocytter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 1,25 x øvre normalgrense
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x øvre normalgrense (=< 5 X hvis levermetastaser)
• Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelle (ved bruk av Crockcroft-Gault Formula)
• Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før behandlingsstart
• Ingen alvorlige medisinske tilstander som hjerteinfarkt innen 6 måneder før innreise, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, aktiv kardiomyopati, ustabil ventrikulær arytmi, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, ukontrollerte psykotiske lidelser, alvorlige infeksjoner, aktiv magesårsykdom, psykia , eller andre medisinske tilstander som kan forverres av behandling eller begrense etterlevelse
• Ingen aktiv malignitet på noe annet sted
• Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
• Pasienter må kunne svelge piller
• Effekten av RO4929097 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi Notch-signalveihemmere er kjent for å være teratogene, hvis kvinner i fertil alder ikke avstår fra seksuell aktivitet (dokumentasjon på at de har vært avholdende fra seksuell aktivitet minst 4 uker før studiestart) må de bruke to former prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart; kvinner i fertil alder kan enten være avholdende eller bruke to former for prevensjon under studiedeltakelsen, og enten være avholdende eller bruke to former for prevensjon i minst 12 måneder etter behandling; menn må bruke kondom når de er seksuelt aktive med kvinner i løpet av studiedeltakelsen og minst 12 måneder etter behandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien; minst 2 uker må ha gått siden enhver operasjon eller strålebehandling
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente symptomatiske hjernemetastaser er ekskludert; Pasienter med kontrollerte hjernemetastaser (ingen radiografisk progresjon etter stråling og/eller kirurgisk behandling og ingen nevrologiske tegn eller symptomer) vil tillates, men må IKKE ta kortikosteroider (f. deksametason) for å kontrollere nevrologiske symptomer på hjernemetastaser; Pasienter med tegn eller symptomer som tyder på hjernemetastase er ikke kvalifisert med mindre hjernemetastaser utelukkes av CT eller MR
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4 enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter med mistanke om aktiv hepatitt A-, B- eller C-infeksjon og et resulterende positivt serologisk resultat, eller har en historie med leversykdom, eller andre former for hepatitt/cirrhose er ikke kvalifiserte
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi annet enn kronisk, stabil atrieflimmer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi RO4929097 er et Notch pathway-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med RO4929097, bør amming avbrytes hvis mor behandles med RO4929097; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter som er kjent for å være HIV-positive som går på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med RO4929097; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert

• Pasienter med baseline (innen 7 dager før start av studiebehandling) QTc > 450 msek (mann) eller QTc > 470 msek (kvinnelig);

  • Historie med risikofaktorer for forlengelse av QT-intervallet, inkludert, men ikke begrenset til familie eller personlig historie med lang QT-syndrom, tilbakevendende synkope uten kjent etiologi eller plutselig uventet død
  • Anamnese med torsade de pointes eller andre betydelige hjertearytmier eller behov for samtidige medisiner med kjent potensial for å forlenge QT-intervallet eller antiarytmika
• Pasienter som ikke har kommet seg til < CTCAE grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien