Gammasekretaasi/lovisignaalireitin inhibiittori RO4929097 hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt, metastaattinen tai uusiutuva kolminkertaisesti negatiivinen invasiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, joka on uusiutuva tai metastaattinen; potilailla on oltava "kolminkertainen negatiivinen" rintasyöpä, joka määritellään estrogeeni/progesteronireseptori negatiiviseksi (< 10 % positiivinen IHC:ssä vastaavalle reseptorille) ja HER2/neu-negatiivinen (0 tai 1+ IHC tai FISH-negatiivinen)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraali-CT-skannauksella
• Aiemmat adjuvantti-, neoadjuvantti- ja rajattomat kemoterapiasarjat metastaattisen sairauden hoitoon sallitaan; viimeisestä kemoterapiasta tai tutkimushoidosta on oltava vähintään 4 viikkoa ja sädehoidosta tai leikkauksesta 2 viikkoa
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• ECOG-suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobiini >= 90 g/l
• Leukosyytit >= 3,0 x 10^9/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100x10^9/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,25 x normaalin yläraja
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 1,5 x normaalin yläraja (=< 5 x, jos etäpesäkkeitä maksassa)
• Seerumin kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min potilailla, joiden kreatiniinitaso on korkeampi kuin laitos (Crockcroft-Gault Formula)
• Kaikki radiologiset tutkimukset on suoritettava 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
• Ei vakavia sairauksia, kuten sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen maahantuloa, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina peptio, aktiivinen kardiomyopatia, epästabiili kammiorytmi, hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes, hallitsemattomat psykoottiset häiriöt, vakavat infektiot, aktiivinen peptinen haavasairaus, psykiatrinen sairaus tai muut sairaudet, joita hoito saattaa pahentaa tai rajoittaa hoitomyöntyvyyttä
• Ei aktiivista maligniteettia missään muussa paikassa
• Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
• Potilaiden on voitava niellä pillereitä
• RO4929097:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä ja koska Notch-signaalireitin estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, jos hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät pidättäytyisi seksuaalisesta toiminnasta (asiakirjat siitä, että he ovat pidättäytyneet seksuaalisesta toiminnasta vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa), heidän on käytettävä kahta muotoa. ehkäisystä (eli esteehkäisy ja yksi muu ehkäisymenetelmä) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista; hedelmällisessä iässä olevat naiset voivat olla joko pidättyväisiä tai käyttää kahta ehkäisymuotoa tutkimukseen osallistumisen ajan ja olla joko pidättyväisiä tai käyttää kahta ehkäisymuotoa vähintään 12 kuukauden ajan hoidon jälkeen; miesten on käytettävä kondomia, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia naisten kanssa tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukautta hoidon jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista; leikkauksesta tai sädehoidosta on kulunut vähintään 2 viikkoa
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on tunnetusti oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, eivät sisälly. potilaat, joilla on kontrolloituja aivometastaaseja (ei radiografista etenemistä sädehoidon ja/tai kirurgisen hoidon jälkeen eikä neurologisia merkkejä tai oireita), sallitaan, mutta EIVÄT saa tällä hetkellä käyttää kortikosteroideja (esim. deksametasoni) aivometastaasien neurologisten oireiden hallitsemiseksi; potilaat, joilla on aivometastaasiin viittaavia merkkejä tai oireita, eivät ole kelvollisia, ellei aivoetäpesäkkeitä suljeta pois TT:llä tai MRI:llä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä sisältäviä lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin), eivät ole tukikelpoisia
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että RO4929097 on CYP3A4:n substraatti ja CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden indusoija; varovaisuutta tulee noudattaa, kun RO4929097:ää annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien, indusoijien ja/tai estäjien kanssa; lisäksi potilaiden, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; Jos tällaisia ​​potilaita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, he eivät voi osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta; potilaiden on voitava niellä tabletit
• Potilaat, joilla epäillään aktiivista hepatiitti A-, B- tai C-infektiota ja siitä johtuva positiivinen serologinen tulos tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus tai muu hepatiitti/kirroosi, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hallitsematon hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia tai hypokalemia, jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, muu sydämen rytmihäiriö kuin krooninen, stabiili eteisvärinä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska RO4929097 on Notch-reittiä estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin RO4929097-hoidosta aiheutuu tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan RO4929097:llä; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia RO4929097:n kanssa; lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa

• Potilaat, joiden lähtötilanne (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) QTc > 450 ms (mies) tai QTc > 470 ms (nainen);

  • Aiemmat QT-ajan pidentymisen riskitekijät, mukaan lukien, muttei niihin rajoittuen, perheen tai henkilökohtainen pitkä QT-oireyhtymä, toistuva pyörtyminen ilman tunnettua etiologiaa tai äkillinen odottamaton kuolema
  • Aiempi torsade de pointes tai muut merkittävät sydämen rytmihäiriöt tai tarve käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, tai rytmihäiriölääkkeitä
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aikaisempaan hoitoon liittyvistä < CTCAE asteen 2 toksisuudesta, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen