Gamma-sekretaza/inhibitor szlaku sygnałowego Notch RO4929097 w leczeniu pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym lub nawracającym potrójnie ujemnym inwazyjnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi, który jest nawracający lub przerzutowy; pacjentki muszą mieć „potrójnie ujemnego” raka piersi, zdefiniowanego jako rak piersi bez receptora estrogenu/progesteronu (< 10% dodatni w IHC dla danego receptora) i HER2/neu ujemny (0 lub 1+ w IHC lub FISH-ujemny)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• Dozwolona będzie wcześniejsza adiuwantowa, neoadiuwantowa i nieograniczona liczba linii chemioterapii w chorobie przerzutowej; musi upłynąć co najmniej 4-tygodniowa przerwa od ostatniej chemioterapii lub leczenia eksperymentalnego i 2-tygodniowa przerwa od radioterapii lub operacji
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Leukocyty >= 3,0 x 10^9/L
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100x 10^9/L
• Bilirubina całkowita =< 1,25 x górna granica normy
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x górna granica normy (=< 5 x w przypadku przerzutów do wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy obowiązującej w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej wartości przyjętych w placówce (przy użyciu wzoru Crockcrofta-Gaulta)
• Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Brak poważnych schorzeń, takich jak zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed wjazdem, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, aktywna kardiomiopatia, niestabilna arytmia komorowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane zaburzenia psychotyczne, poważne infekcje, czynna choroba wrzodowa, choroby psychiczne lub inne schorzenia, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku leczenia lub ograniczyć przestrzeganie zaleceń
• Brak aktywnego nowotworu w jakimkolwiek innym miejscu
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Wpływ RO4929097 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Notch są teratogenne, jeśli kobiety w wieku rozrodczym nie powstrzymują się od aktywności seksualnej (dokumentacja, że ​​były one wstrzemięźliwe co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania), muszą użyć dwóch formularzy antykoncepcji (tj. mechanicznej antykoncepcji i jednej innej metody antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania; kobiety w wieku rozrodczym mogą być abstynentami lub stosować dwie formy antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu oraz być abstynentami lub stosować dwie formy antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po leczeniu; mężczyźni muszą używać prezerwatyw podczas aktywności seksualnej z kobietami przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania; od operacji lub radioterapii muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu są wykluczeni; pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu (brak progresji radiologicznej po radioterapii i/lub leczeniu chirurgicznym oraz bez objawów neurologicznych) zostaną dopuszczeni, ale NIE mogą przyjmować obecnie kortykosteroidów (np. deksametazon) w celu kontrolowania neurologicznych objawów przerzutów do mózgu; pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi sugerującymi przerzuty do mózgu nie kwalifikują się, chyba że przerzuty do mózgu zostaną wykluczone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin), nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci z podejrzeniem czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C i wynikającym z tego pozytywnym wynikiem serologicznym lub z chorobą wątroby w wywiadzie lub innymi postaciami zapalenia wątroby/marskości wątroby nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RO4929097 jest środkiem hamującym szlak Notch o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki RO4929097, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, którzy stosują skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z RO4929097; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane

• Pacjenci z początkowym (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) QTc > 450 ms (mężczyźni) lub QTc > 470 ms (kobiety);

  • Czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, w tym między innymi zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub osobistym, nawracające omdlenia bez znanej etiologii lub nagła nieoczekiwana śmierć
  • Torsade de pointes lub inne istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub konieczność jednoczesnego stosowania leków o znanym potencjale wydłużania odstępu QT lub leków przeciwarytmicznych
• Pacjenci, którzy nie wrócili do poziomu toksyczności < CTCAE stopnia 2 związanego z wcześniejszą terapią, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu