Gamma-szekretáz/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 előrehaladott, metasztatikus vagy visszatérő hármas negatív invazív emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt invazív emlőkarcinómával kell rendelkezniük, amely visszatérő vagy metasztatikus; A betegeknek "hármas negatív" emlőrákban kell szenvedniük, amely ösztrogén/progeszteron receptor negatív (< 10% pozitív az IHC-n az adott receptorra vonatkozóan) és HER2/neu negatív (0 vagy 1+ az IHC-n vagy FISH-negatív)
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérő, amelyet rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm, vagy spirális CT-vizsgálattal >= 10 mm
• A metasztatikus betegségek korábbi adjuváns, neoadjuváns és korlátlan számú kemoterápiája megengedett; legalább 4 hétnek kell eltelnie az utolsó kemoterápiás vagy vizsgálati kezelés óta, és legalább 2 hétnek a sugárkezelés vagy műtét óta
• A várható élettartam több mint 12 hét
• ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Leukociták >= 3,0 x 10^9/l
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100x10^9/L
• Összes bilirubin = < 1,25-szerese a normál felső határának
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (=< 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak)
• A szérum kreatinin szintje a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 50 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin szintje meghaladja az intézményi értéket (Crockcroft-Gault formula alkalmazásával)
• Minden radiológiai vizsgálatot a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül el kell végezni
• Nincsenek súlyos betegségek, mint például szívinfarktus a belépést megelőző 6 hónapon belül, pangásos szívelégtelenség, instabil angina, aktív kardiomiopátia, instabil kamrai aritmia, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus, kontrollálatlan pszichotikus rendellenességek, súlyos fertőzések, aktív peptikus fekélybetegség, pszichiátriai betegség , vagy bármely más olyan egészségügyi állapot, amelyet a kezelés súlyosbíthat vagy korlátozhatja a megfelelést
• Más helyen nincs aktív rosszindulatú daganat
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Az RO4929097 hatása a fejlődő emberi magzatra az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert; Emiatt és mivel a Notch jelút-gátlókról ismert, hogy teratogén hatásúak, ha a fogamzóképes nők nem tartózkodnak a szexuális tevékenységtől (dokumentáció, hogy a vizsgálatba való belépés előtt legalább 4 héttel tartózkodtak a szexuális tevékenységtől), két formát kell használniuk. a fogamzásgátlásról (azaz a fogamzásgátlásról és egy másik fogamzásgátlási módszerről) legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt; a fogamzóképes korú nők absztinensek lehetnek, vagy kétféle fogamzásgátlási módot használhatnak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és vagy absztinensek, vagy kétféle fogamzásgátlást alkalmazhatnak a kezelést követően legalább 12 hónapig; a férfiaknak óvszert kell használniuk, ha nőkkel szexuálisan aktívak a vizsgálatban való részvétel ideje alatt és legalább 12 hónappal a kezelés után
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül); legalább 2 hétnek el kell telnie bármely műtét vagy sugárkezelés óta
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az ismert tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek kizártak; kontrollált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek (nincs radiográfiai progresszió a sugár- és/vagy sebészeti kezelést követően, és nincsenek neurológiai jelek vagy tünetek), de jelenleg NEM szedhetnek kortikoszteroidokat (pl. dexametazon) az agyi metasztázisok neurológiai tüneteinek szabályozására; agyi metasztázisra utaló jelekkel vagy tünetekkel rendelkező betegek nem jogosultak, kivéve, ha az agyi metasztázisokat CT vagy MRI kizárja
• Az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin)
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a CYP3A4 szubsztrátja és a CYP3A4 enzimaktivitás indukálója; óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP3A4 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/inhibitorai vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell átállítani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; ha az ilyen betegek nem válthatók át alternatív gyógyszerekre, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, akik megzavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Azok a betegek, akiknél fennáll az aktív hepatitis A, B vagy C fertőzés gyanúja, és ennek eredményeként pozitív szerológiai eredmény van, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség vagy a hepatitis/cirrhosis egyéb formái szerepelnek, nem támogathatók.
• Azok a betegek, akiknél a nem kontrollált hypocalcaemiában, hypomagnesaemiában, hyponatraemiában, hypophosphataemiában vagy hypokalaemiában szenvedő betegeket a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére az intézmény normálértékének alsó határánál kisebbnek határozták meg, kizárták a vizsgálatból.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a krónikus, stabil pitvarfibrillációtól eltérő szívritmuszavarokat, vagy olyan pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az RO4929097 egy Notch útvonalat gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya RO4929097-tel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát RO4929097-tel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A HIV-pozitívnak ismert, kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegek az RO4929097-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt nem alkalmazhatók; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt

• Betegek, akiknél a kiindulási érték (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül) QTc > 450 msec (férfi) vagy QTc > 470 ms (nő);

  • A QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezői a kórelőzményben, beleértve, de nem kizárólagosan a családi vagy személyes kórtörténetben előforduló hosszú QT-szindrómát, ismert etiológiájú ismétlődő syncope-ot vagy hirtelen váratlan halált
  • Torsade de pointes vagy más jelentős szívritmuszavar a kórtörténetben, vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükségessége, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT-intervallumot vagy antiaritmiás szerek
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi kezeléshez kapcsolódó < CTCAE 2. fokozatú toxicitásból, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban