Inibitore della via di segnalazione Gamma-secretasi/Notch RO4929097 nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario invasivo triplo negativo avanzato, metastatico o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, ricorrente o metastatico; i pazienti devono avere un carcinoma mammario "triplo negativo", definito come recettore estrogeno/progesterone negativo (<10% positivo su IHC per il rispettivo recettore) e HER2/neu negativo (0 o 1+ su IHC o FISH-negativo)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• Saranno consentite precedenti linee di chemioterapia adiuvante, neoadiuvante e illimitata per malattia metastatica; deve esserci un intervallo di almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia o trattamento sperimentale e un intervallo di 2 settimane dalla radioterapia o dall'intervento chirurgico
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 90 g/L
• Leucociti >= 3,0 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100x 10^9/L
• Bilirubina totale = < 1,25 x limite superiore della norma
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 1,5 x limite superiore della norma (=< 5 X se metastasi epatiche)
• Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 50 mL/min per pazienti con livelli di creatinina superiori a quelli istituzionali (utilizzando la formula di Crockcroft-Gault)
• Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
• Nessuna condizione medica grave come infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'ingresso, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, cardiomiopatia attiva, aritmia ventricolare instabile, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, disturbi psicotici non controllati, infezioni gravi, ulcera peptica attiva, malattia psichiatrica , o qualsiasi altra condizione medica che potrebbe essere aggravata dal trattamento o limitare la compliance
• Nessun tumore maligno attivo in nessun altro sito
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole
• Gli effetti di RO4929097 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della via del segnale di Notch sono noti per essere teratogeni, se le donne in età fertile non si astengono dall'attività sessuale (documentazione che sono state astinenti dall'attività sessuale almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio) devono utilizzare due moduli di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile possono essere astinenti o utilizzare due forme di contraccezione per la durata della partecipazione allo studio ed essere astinenti o utilizzare due forme di contraccezione per almeno 12 mesi dopo il trattamento; gli uomini devono usare il preservativo quando sono sessualmente attivi con le donne per la durata della partecipazione allo studio e almeno 12 mesi dopo il trattamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio; devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi intervento chirurgico o radioterapia
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note; i pazienti con metastasi cerebrali controllate (nessuna progressione radiografica dopo radiazioni e/o trattamento chirurgico e nessun segno o sintomo neurologico) saranno ammessi ma NON devono assumere corticosteroidi (ad es. desametasone) per controllare i sintomi neurologici delle metastasi cerebrali; i pazienti con segni o sintomi indicativi di metastasi cerebrali non sono ammissibili a meno che le metastasi cerebrali non siano escluse dalla TC o dalla risonanza magnetica
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso warfarin sodico (Coumadin) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti con sospetto di infezione attiva da epatite A, B o C e risultato sierologico positivo risultante, o con una storia di malattia epatica o altre forme di epatite/cirrosi non sono idonei
• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca diversa da cronica, fibrillazione atriale stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RO4929097 è un agente che inibisce la via di Notch con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con RO4929097, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti noti per essere HIV positivi che sono in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con RO4929097; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato

• Pazienti con basale (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) QTc > 450 msec (maschi) o QTc > 470 msec (femmine);

  • Storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi, ma non limitati a storia familiare o personale di sindrome del QT lungo, sincope ricorrente senza eziologia nota o morte improvvisa inaspettata
  • Storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative o necessità di farmaci concomitanti con potenziale noto di prolungare l'intervallo QT o antiaritmici
• I pazienti che non sono guariti da tossicità <CTCAE di grado 2 correlate alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio