Undersøgelse for at undersøge den terapeutiske rolle af RNA-fragmenter i blodpladeproduktion under kemoterapi

Myelosuppressiv kemoterapi har potentiale til at fremkalde livstruende neutropeni, anæmi og trombocytopeni. Alle disse tilstande kompromitterer terapeutisk dosering, hvilket påvirker såvel overlevelse som livskvalitet. Indførelsen af ​​rekombinante vækstfaktorer har gjort det muligt for onkologer at minimere eller forhindre udviklingen af ​​behandlingsinduceret anæmi og neutropeni, men håndteringen af ​​kemoterapi-induceret trombocytopeni (CIT) er fortsat en stor udfordring. American Society of Clinical Oncology (ASCO) retningslinjer anbefaler dosisreduktion i kemoterapi efter indtræden af ​​trombocytopeni på trods af data, der viser fuld dosis, til tiden, kemoterapi fører til reduceret tumorbyrde og bedre samlet overlevelse [1-3]. Patienter med CIT oplever potentielt livstruende komplikationer, forsinkelse i behandling, dårligere resultater og bruger uforholdsmæssigt store mængder sundhedsressourcer til understøttende behandling [4]. Udvikling af et middel, der forbedrer CIT, ville repræsentere et stort gennembrud inden for kræftbehandling.

Blodplader er anukleære cellepartikler, der frigives til blodbanen af ​​megakaryocytter placeret i knoglemarven. Differentieringen af ​​megakaryocytter reguleres af en indviklet interaktion mellem specifikke cytokiner og vækstfaktorer [5]. Knoglemarvs stromale elementer er også kritiske for differentieringen og frigivelsen af ​​blodplader. Kræftkemoterapi udtømmer ofte stam- og progenitorcellerne, der er involveret i blodpladeproliferation, hvilket fører til en formindskelse af blodplader og midlertidig afbrydelse af blodpladeproduktion, der varer indtil stromale elementer og megakaryocytter regenererer.

Der er flere eksperimentelle midler rettet mod at forhindre trombocytopeni. Disse undersøgelsesmidler er cytokiner involveret i differentieringen og produktionen af ​​blodplader [6]. I øjeblikket er det eneste kommercielt tilgængelige middel til forebyggelse af trombocytopeni Neumega, et derivat af IL-11. Data om Neumega (Oprelekin) indikerer en kortere varighed af kemoterapi-induceret trombocytopeni, men toksicitetsprofilen har forhindret dens udbredte introduktion i det kliniske miljø. Samlet set fortsætter fraværet af midler, der minimerer eller reverserer CIT, med at begrænse mange patienters evne til at fuldføre det fulde kemoterapiskema i de doser, som oprindeligt er ordineret af behandlende onkologer [1].

Denne undersøgelse er et dosiseskaleringsforsøg, der undersøger de anti-trombocytopeniske fordele og sikkerheden ved enkeltstrengede RNA-fragmenter. De kortkædede RNA-fragmenter opnås ved kontrolleret nedbrydning af prokaryot RNA med ribonuklease. Beljanski viste, at disse RNA-fragmenter fungerer som primere for DNA-syntese in vitro og fandt ud af, at variationer i nedbrydningsmetoden gav forskellige præparater, der primer deoxyribonukleinsyre (DNA) syntese med tydelig vævsspecificitet. De RNA-fragmenter, der anvendes i denne undersøgelse, lokaliseres, når de administreres oralt, i knoglemarven, hvor de ser ud til at prime DNA-replikation i stamceller, hvilket resulterer i proliferation af hvide blodlegemer og blodplader. Beljanski et al. rapporterede, at disse specifikke RNA-fragmenter var effektive til at genoprette normale niveauer af cirkulerende blodplader efter lægemiddelinduceret trombocytopeni [7;8]. At demonstrere anvendeligheden af ​​disse specifikke RNA-fragmenter til forebyggelse og behandling af trombocytopeni blandt cancerpatienter, der gennemgår kemoterapi, er særligt attraktivt i betragtning af fraværet af bivirkninger forbundet med vækstfaktorer og hormoner.

Dette forsøg undersøgte effektiviteten af ​​to RNA-præparater - ekstraheret, oprenset og fragmenteret i henhold til Beljanskis procedure - for at forbedre CIT: det ene stammer fra E. coli og det andet fra gær (en eukaryot). RNA-molekyler er til stede i enhver kost og kan betragtes som betingede essentielle næringsstoffer under forhold med fysiologisk stress [9]. Oprenset RNA fremstillet ved forskellige metoder kan findes i ernæringsprodukter til indlagte patienter og modermælkserstatning [9-11]. Dette kliniske forsøg evaluerede de biologiske virkninger af forskellige doser af disse specielt fremstillede 'primer' RNA-fragmenter på antallet af blodplader hos cancerpatienter, som allerede har udviklet trombocytopeni, mens de har gennemgået kemoterapi.