Studie zkoumající terapeutickou roli fragmentů RNA při produkci krevních destiček během chemoterapie

Myelosupresivní chemoterapie má potenciál vyvolat život ohrožující neutropenii, anémii a trombocytopenii. Všechny tyto stavy ohrožují terapeutické dávkování, což ovlivňuje přežití i kvalitu života. Zavedení rekombinantních růstových faktorů umožnilo onkologům minimalizovat nebo předcházet rozvoji anémie a neutropenie vyvolané léčbou, ale hlavní výzvou zůstává léčba trombocytopenie vyvolané chemoterapií (CIT). Pokyny Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) doporučují snížení dávky chemoterapie po nástupu trombocytopenie navzdory údajům, které ukazují, že plná dávka a včas chemoterapie vede ke snížení nádorové zátěže a lepšímu celkovému přežití [1–3]. Pacienti s CIT mají potenciálně život ohrožující komplikace, zpoždění v léčbě, horší výsledky a spotřebují nadměrné množství zdrojů zdravotní péče na podpůrnou péči [4]. Vývoj látky, která zlepšuje CIT, by představoval velký průlom v léčbě rakoviny.

Krevní destičky jsou částice anukleárních buněk, které jsou uvolňovány do krevního řečiště megakaryocyty umístěnými v kostní dřeni. Diferenciace megakaryocytů je regulována složitou interakcí specifických cytokinů a růstových faktorů [5]. Stromální elementy kostní dřeně jsou také rozhodující pro diferenciaci a uvolňování krevních destiček. Chemoterapie rakoviny často vyčerpává kmenové a progenitorové buňky zapojené do proliferace krevních destiček, což vede k úbytku krevních destiček a dočasnému přerušení produkce krevních destiček, které trvá do regenerace stromálních elementů a megakaryocytů.

Existuje několik experimentálních činidel zaměřených na prevenci trombocytopenie. Těmito zkoumanými látkami jsou cytokiny podílející se na diferenciaci a produkci krevních destiček [6]. V současnosti je jediným komerčně dostupným činidlem pro prevenci trombocytopenie Neumega, derivát IL-11. Údaje o přípravku Neumega (Oprelekin) naznačují kratší dobu trvání trombocytopenie vyvolané chemoterapií, ale profil toxicity zabránil jejímu širokému zavedení do klinického prostředí. Celkově nepřítomnost látek, které minimalizují nebo revertují CIT, nadále vážně omezuje schopnost mnoha pacientů dokončit celé schéma chemoterapie v dávkách původně předepsaných ošetřujícími onkology [1].

Tato studie je studií s eskalací dávky zkoumající antitrombocytopenické přínosy a bezpečnost jednořetězcových fragmentů RNA. Fragmenty RNA s krátkým řetězcem se získají řízenou degradací prokaryotické RNA ribonukleázou. Beljanski ukázal, že tyto fragmenty RNA působí jako primery pro syntézu DNA in vitro a zjistil, že variace v metodě degradace poskytly různé přípravky, které primují syntézu deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s odlišnou tkáňovou specifitou. Fragmenty RNA použité v této studii se při perorálním podání lokalizují v kostní dřeni, kde se zdá, že primují replikaci DNA v kmenových buňkách, což vede k proliferaci bílých krvinek a krevních destiček. Beljanski a kol. uvedli, že tyto specifické fragmenty RNA byly účinné při obnově normálních hladin cirkulujících krevních destiček po trombocytopenii vyvolané léky [7;8]. Demonstrace užitečnosti těchto specifických fragmentů RNA pro prevenci a léčbu trombocytopenie u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii je zvláště atraktivní vzhledem k absenci vedlejších účinků spojených s růstovými faktory a hormony.

Tato studie zkoumala účinnost dvou přípravků RNA – extrahovaných, purifikovaných a fragmentovaných podle Beljanského postupu – ke zlepšení CIT: jeden byl odvozen z E. coli a druhý z kvasinek (eukaryot). Molekuly RNA jsou přítomny v jakékoli stravě a lze je považovat za podmíněné esenciální živiny za podmínek fyziologického stresu [9]. Purifikovanou RNA připravenou různými metodami lze nalézt v nutričních produktech pro hospitalizované pacienty a kojenecké výživy [9-11]. Tato klinická studie hodnotila biologické účinky různých dávek těchto speciálně připravených „primerních“ fragmentů RNA na počet krevních destiček u pacientů s rakovinou, u kterých se již vyvinula trombocytopenie během chemoterapie.