Studie om de therapeutische rol van RNA-fragmenten bij de productie van bloedplaatjes tijdens chemotherapie te onderzoeken

Myelosuppressieve chemotherapie kan levensbedreigende neutropenie, anemie en trombocytopenie veroorzaken. Al deze aandoeningen brengen de therapeutische dosering in gevaar, wat zowel de overleving als de kwaliteit van leven beïnvloedt. De introductie van recombinante groeifactoren heeft oncologen in staat gesteld de ontwikkeling van door behandeling geïnduceerde bloedarmoede en neutropenie te minimaliseren of te voorkomen, maar de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie (CIT) blijft een grote uitdaging. De richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) bevelen dosisverlaging van chemotherapie aan na het begin van trombocytopenie, ondanks gegevens die volledige dosis, tijdige chemotherapie laten zien, leidt tot verminderde tumorlast en betere algehele overleving [1-3]. Patiënten met CIT ervaren potentieel levensbedreigende complicaties, vertraging in behandeling, slechtere resultaten en consumeren buitensporige hoeveelheden gezondheidszorgmiddelen voor ondersteunende zorg [4]. De ontwikkeling van een middel dat CIT verbetert, zou een grote doorbraak betekenen in de behandeling van kanker.

Bloedplaatjes zijn anucleaire celdeeltjes die in de bloedbaan worden afgegeven door megakaryocyten in het beenmerg. De differentiatie van megakaryocyten wordt gereguleerd door een ingewikkelde interactie van specifieke cytokines en groeifactoren [5]. Stromale elementen van het beenmerg zijn ook cruciaal voor de differentiatie en afgifte van bloedplaatjes. Chemotherapie bij kanker put vaak de stam- en voorlopercellen uit die betrokken zijn bij de proliferatie van bloedplaatjes, wat leidt tot een vermindering van het aantal bloedplaatjes en een tijdelijke onderbreking van de productie van bloedplaatjes die aanhoudt totdat stromale elementen en megakaryocyten regenereren.

Er zijn verschillende experimentele middelen gericht op het voorkomen van trombocytopenie. Deze onderzoeksagentia zijn cytokines die betrokken zijn bij de differentiatie en productie van bloedplaatjes [6]. Momenteel is Neumega, een derivaat van IL-11, het enige middel dat in de handel verkrijgbaar is voor de preventie van trombocytopenie. Gegevens over Neumega (Oprelekin) wijzen op een kortere duur van door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie, maar het toxiciteitsprofiel heeft de wijdverbreide introductie ervan in de klinische setting verhinderd. Over het algemeen blijft de afwezigheid van middelen die CIT minimaliseren of omkeren het vermogen van veel patiënten ernstig beperken om het volledige schema van chemotherapie te voltooien met de doses die oorspronkelijk zijn voorgeschreven door behandelend oncologen [1].

Deze studie is een dosisescalatiestudie die de antitrombocytopenische voordelen en veiligheid van enkelstrengige RNA-fragmenten onderzoekt. De RNA-fragmenten met een korte keten worden verkregen door gecontroleerde afbraak van prokaryotisch RNA met ribonuclease. Beljanski toonde aan dat deze RNA-fragmenten in vitro fungeren als primers voor DNA-synthese en ontdekte dat variaties in de afbraakmethode verschillende preparaten opleverden die de synthese van deoxyribonucleïnezuur (DNA) stimuleren met een duidelijke weefselspecificiteit. De RNA-fragmenten die in dit onderzoek zijn gebruikt, lokaliseren zich, wanneer ze oraal worden toegediend, in het beenmerg, waar ze de DNA-replicatie in stamcellen lijken te stimuleren, wat resulteert in proliferatie van witte bloedcellen en bloedplaatjes. Beljanski et al. rapporteerden dat deze specifieke RNA-fragmenten effectief waren in het herstellen van normale niveaus van circulerende bloedplaatjes na door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie [7;8]. Het aantonen van het nut van deze specifieke RNA-fragmenten voor de preventie en behandeling van trombocytopenie bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan, is vooral aantrekkelijk gezien de afwezigheid van de bijwerkingen die verband houden met groeifactoren en hormonen.

Deze proef onderzocht de werkzaamheid van twee RNA-preparaten - geëxtraheerd, gezuiverd en gefragmenteerd volgens de procedure van Beljanski - om CIT te verbeteren: een afgeleid van E. coli en de tweede van gist (een eukaryoot). RNA-moleculen zijn aanwezig in elk dieet en kunnen worden beschouwd als voorwaardelijke essentiële voedingsstoffen onder omstandigheden van fysiologische stress [9]. Gezuiverd RNA dat op verschillende manieren is bereid, is te vinden in voedingsproducten voor gehospitaliseerde patiënten en zuigelingenvoeding [9-11]. Deze klinische studie evalueerde de biologische effecten van verschillende doses van deze speciaal geprepareerde 'primer'-RNA-fragmenten op het aantal bloedplaatjes bij kankerpatiënten die al trombocytopenie ontwikkelden tijdens chemotherapie.