Tutkimus RNA-fragmenttien terapeuttisen roolin tutkimiseksi verihiutaleiden tuotannossa kemoterapian aikana

Myelosuppressiivisella kemoterapialla on mahdollisuus aiheuttaa hengenvaarallista neutropeniaa, anemiaa ja trombosytopeniaa. Kaikki nämä olosuhteet vaarantavat terapeuttisen annostuksen, mikä vaikuttaa eloonjäämiseen ja elämänlaatuun. Rekombinanttien kasvutekijöiden käyttöönotto on auttanut onkologit minimoimaan tai estämään hoidon aiheuttaman anemian ja neutropenian kehittymisen, mutta kemoterapian aiheuttaman trombosytopenian (CIT) hallinta on edelleen suuri haaste. American Society of Clinical Oncology (ASCO) -ohjeet suosittelevat kemoterapian annoksen pienentämistä trombosytopenian ilmaantumisen jälkeen huolimatta tiedoista, jotka osoittavat täyden annoksen ajoissa, kemoterapia vähentää kasvaintaakkaa ja parantaa kokonaiseloonjäämistä [1-3]. CIT-potilaat kokevat mahdollisesti hengenvaarallisia komplikaatioita, hoidon viivästymistä, huonompia tuloksia ja kuluttavat kohtuuttoman paljon terveydenhuollon resursseja tukihoitoon [4]. CIT:tä parantavan aineen kehittäminen olisi merkittävä läpimurto syövän hoidossa.

Verihiutaleet ovat tumasoluhiukkasia, jotka vapautuvat verenkiertoon luuytimessä sijaitsevien megakaryosyyttien toimesta. Megakaryosyyttien erilaistumista säätelee spesifisten sytokiinien ja kasvutekijöiden monimutkainen vuorovaikutus [5]. Luuytimen stroomaelementit ovat myös kriittisiä verihiutaleiden erilaistumisen ja vapautumisen kannalta. Syövän kemoterapia tyhjentää usein verihiutaleiden lisääntymiseen osallistuvia kanta- ja kantasoluja, mikä johtaa verihiutaleiden vähenemiseen ja verihiutaleiden tuotannon tilapäiseen keskeytykseen, joka kestää kunnes stroomaelementit ja megakaryosyytit uusiutuvat.

On olemassa useita kokeellisia aineita, jotka on tarkoitettu estämään trombosytopeniaa. Nämä tutkittavat aineet ovat sytokiinejä, jotka osallistuvat verihiutaleiden erilaistumiseen ja tuotantoon [6]. Tällä hetkellä ainoa kaupallisesti saatavilla oleva aine trombosytopenian ehkäisyyn on Neumega, IL-11:n johdannainen. Neumegaa (Oprelekin) koskevat tiedot osoittavat lyhyemmän kemoterapian aiheuttaman trombosytopenian keston, mutta toksisuusprofiili on estänyt sen laajan leviämisen kliiniseen ympäristöön. Kaiken kaikkiaan CIT:tä minimoivien tai kääntävien aineiden puuttuminen rajoittaa edelleen vakavasti monien potilaiden kykyä suorittaa koko kemoterapiaaikataulu hoitavien onkologien alun perin määräämillä annoksilla [1].

Tämä tutkimus on annoskorotuskoe, jossa tutkitaan yksijuosteisten RNA-fragmenttien trombosytopenisia etuja ja turvallisuutta. Lyhytketjuiset RNA-fragmentit saadaan hajottamalla prokaryoottinen RNA kontrolloidusti ribonukleaasilla. Beljanski osoitti, että nämä RNA-fragmentit toimivat DNA-synteesin alukkeina in vitro ja havaitsi, että hajoamismenetelmän vaihtelut tuottivat erilaisia ​​valmisteita, jotka käynnistävät deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesin erillisellä kudosspesifisyydellä. Tässä tutkimuksessa käytetyt RNA-fragmentit, kun niitä annetaan suun kautta, lokalisoituvat luuytimeen, jossa ne näyttävät käynnistävän DNA:n replikaatiota kantasoluissa, mikä johtaa valkosolujen ja verihiutaleiden lisääntymiseen. Beljanski et ai. raportoivat, että nämä spesifiset RNA-fragmentit olivat tehokkaita palauttamaan normaalit verenkierrossa olevat verihiutaletasot lääkkeiden aiheuttaman trombosytopenian jälkeen [7;8]. Näiden spesifisten RNA-fragmenttien käyttökelpoisuuden osoittaminen trombosytopenian ehkäisyyn ja hoitoon kemoterapiaa saavien syöpäpotilaiden keskuudessa on erityisen houkuttelevaa, kun otetaan huomioon kasvutekijöihin ja hormoneihin liittyvien sivuvaikutusten puuttuminen.

Tässä kokeessa tutkittiin kahden Beljanskin menetelmän mukaisesti uutetun, puhdistetun ja fragmentoidun RNA-valmisteen tehokkuutta CIT:n parantamiseksi: toinen oli peräisin E. colista ja toinen hiivasta (eukaryootti). RNA-molekyylejä on läsnä missä tahansa ruokavaliossa, ja niitä voidaan pitää ehdollisina välttämättöminä ravintoaineina fysiologisen stressin olosuhteissa [9]. Eri menetelmillä valmistettua puhdistettua RNA:ta löytyy sairaalapotilaiden ravintotuotteista ja äidinmaidonkorvikkeista [9-11]. Tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin näiden erityisesti valmistettujen "aluke"-RNA-fragmenttien eri annosten biologisia vaikutuksia verihiutaleiden määrään syöpäpotilailla, joille on jo kehittynyt trombosytopenia kemoterapian aikana.