Исследование по изучению терапевтической роли фрагментов РНК в продукции тромбоцитов во время химиотерапии

Миелосупрессивная химиотерапия может вызвать угрожающую жизни нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Все эти состояния ставят под угрозу терапевтическую дозировку, которая влияет на выживаемость, а также на качество жизни. Внедрение рекомбинантных факторов роста позволило онкологам свести к минимуму или предотвратить развитие вызванной лечением анемии и нейтропении, но лечение вызванной химиотерапией тромбоцитопении (CIT) остается серьезной проблемой. Руководящие принципы Американского общества клинической онкологии (ASCO) рекомендуют снижение дозы химиотерапии после начала тромбоцитопении, несмотря на данные, показывающие, что полная доза, своевременная химиотерапия приводит к уменьшению опухолевой массы и улучшению общей выживаемости [1-3]. Пациенты с CIT испытывают потенциально опасные для жизни осложнения, задержку в лечении, худшие результаты и потребляют чрезмерное количество ресурсов здравоохранения для поддерживающей терапии [4]. Разработка агента, улучшающего CIT, станет крупным прорывом в лечении рака.

Тромбоциты представляют собой частицы безъядерных клеток, которые выделяются в кровоток мегакариоцитами, расположенными в костном мозге. Дифференцировка мегакариоцитов регулируется сложным взаимодействием специфических цитокинов и факторов роста [5]. Стромальные элементы костного мозга также имеют решающее значение для дифференцировки и высвобождения тромбоцитов. Химиотерапия рака часто истощает стволовые клетки и клетки-предшественники, участвующие в пролиферации тромбоцитов, что приводит к уменьшению количества тромбоцитов и временному прекращению образования тромбоцитов, продолжающемуся до регенерации стромальных элементов и мегакариоцитов.

Существует несколько экспериментальных препаратов, направленных на предотвращение тромбоцитопении. Эти исследуемые агенты представляют собой цитокины, участвующие в дифференцировке и продукции тромбоцитов [6]. В настоящее время единственным коммерчески доступным средством для профилактики тромбоцитопении является Neumega, производное IL-11. Данные о Neumega (Опрелекин) указывают на более короткую продолжительность индуцированной химиотерапией тромбоцитопении, но профиль токсичности препятствует его широкому внедрению в клиническую практику. В целом, отсутствие агентов, которые минимизируют или реверсируют КИТ, по-прежнему серьезно ограничивает способность многих пациентов пройти полный курс химиотерапии в дозах, первоначально назначенных лечащими онкологами [1].

Это исследование представляет собой испытание с повышением дозы, в котором исследуются антитромбоцитопенические преимущества и безопасность фрагментов одноцепочечной РНК. Фрагменты короткоцепочечной РНК получают контролируемой деградацией прокариотической РНК рибонуклеазой. Beljanski показал, что эти фрагменты РНК действуют как праймеры для синтеза ДНК in vitro, и обнаружил, что вариации метода деградации дают разные препараты, которые запускают синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) с определенной тканевой специфичностью. Фрагменты РНК, используемые в этом исследовании, при пероральном введении локализуются в костном мозге, где они, по-видимому, запускают репликацию ДНК в стволовых клетках, что приводит к пролиферации лейкоцитов и тромбоцитов. Белянски и др. сообщили, что эти специфические фрагменты РНК были эффективны для восстановления нормального уровня циркулирующих тромбоцитов после лекарственной тромбоцитопении [7; 8]. Демонстрация полезности этих специфических фрагментов РНК для профилактики и лечения тромбоцитопении у онкологических больных, проходящих химиотерапию, особенно привлекательна, учитывая отсутствие побочных эффектов, связанных с факторами роста и гормонами.

В этом испытании изучалась эффективность двух препаратов РНК, выделенных, очищенных и фрагментированных в соответствии с процедурой Белянски, для улучшения CIT: один получен из E. coli, а второй - из дрожжей (эукариот). Молекулы РНК присутствуют в любом рационе и могут считаться условно незаменимыми питательными веществами в условиях физиологического стресса [9]. Очищенную РНК, полученную различными методами, можно найти в пищевых продуктах для госпитализированных больных и детских смесях [9-11]. В этом клиническом испытании оценивали биологические эффекты различных доз этих специально приготовленных «праймерных» фрагментов РНК на количество тромбоцитов у больных раком, у которых уже развилась тромбоцитопения во время химиотерапии.