Studie zur Untersuchung der therapeutischen Rolle von RNA-Fragmenten bei der Thrombozytenproduktion während einer Chemotherapie

Eine myelosuppressive Chemotherapie kann lebensbedrohliche Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie hervorrufen. All diese Zustände beeinträchtigen die therapeutische Dosierung, was sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität beeinflusst. Die Einführung rekombinanter Wachstumsfaktoren hat es Onkologen ermöglicht, die Entwicklung von behandlungsinduzierter Anämie und Neutropenie zu minimieren oder zu verhindern, aber die Behandlung von Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie (CIT) bleibt eine große Herausforderung. Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfehlen eine Dosisreduktion der Chemotherapie nach dem Einsetzen einer Thrombozytopenie, obwohl Daten zeigen, dass eine rechtzeitige Volldosis-Chemotherapie zu einer reduzierten Tumorlast und einem besseren Gesamtüberleben führt [1-3]. Patienten mit CIT leiden unter potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen, Verzögerungen bei der Behandlung, schlechteren Behandlungsergebnissen und verbrauchen übermäßige Mengen an Gesundheitsressourcen für unterstützende Maßnahmen [4]. Die Entwicklung eines Mittels, das die CIT verbessert, wäre ein großer Durchbruch in der Krebsbehandlung.

Blutplättchen sind kernlose Zellpartikel, die von im Knochenmark befindlichen Megakaryozyten in die Blutbahn freigesetzt werden. Die Differenzierung von Megakaryozyten wird durch ein kompliziertes Zusammenspiel spezifischer Zytokine und Wachstumsfaktoren reguliert [5]. Stromaelemente des Knochenmarks sind auch entscheidend für die Differenzierung und Freisetzung von Blutplättchen. Die Krebs-Chemotherapie erschöpft häufig die Stamm- und Vorläuferzellen, die an der Blutplättchenproliferation beteiligt sind, was zu einer Verringerung der Blutplättchen und einer vorübergehenden Unterbrechung der Blutplättchenproduktion führt, die andauert, bis sich Stromaelemente und Megakaryozyten regenerieren.

Es gibt mehrere experimentelle Mittel, die darauf abzielen, Thrombozytopenie zu verhindern. Diese Prüfsubstanzen sind Zytokine, die an der Differenzierung und Produktion von Blutplättchen beteiligt sind [6]. Derzeit ist Neumega, ein Derivat von IL-11, das einzige im Handel erhältliche Mittel zur Vorbeugung von Thrombozytopenie. Daten zu Neumega (Oprelekin) weisen auf eine kürzere Dauer der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie hin, aber das Toxizitätsprofil hat seine breite Einführung in die klinische Umgebung verhindert. Insgesamt schränkt das Fehlen von Wirkstoffen, die die CIT minimieren oder rückgängig machen, die Fähigkeit vieler Patienten ein, das vollständige Schema der Chemotherapie mit den ursprünglich von behandelnden Onkologen verschriebenen Dosen zu absolvieren [1].

Diese Studie ist eine Dosiseskalationsstudie, die den antithrombozytopenischen Nutzen und die Sicherheit von einzelsträngigen RNA-Fragmenten untersucht. Die kurzkettigen RNA-Fragmente werden durch kontrollierten Abbau prokaryotischer RNA mit Ribonuklease gewonnen. Beljanski zeigte, dass diese RNA-Fragmente als Primer für die DNA-Synthese in vitro wirken, und stellte fest, dass Variationen in der Abbaumethode zu unterschiedlichen Präparaten führten, die die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) mit unterschiedlicher Gewebespezifität auslösen. Die in dieser Studie verwendeten RNA-Fragmente lokalisieren sich bei oraler Verabreichung im Knochenmark, wo sie die DNA-Replikation in Stammzellen zu initiieren scheinen, was zur Proliferation von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führt. Beljanskiet al. berichteten, dass diese spezifischen RNA-Fragmente bei der Wiederherstellung normaler Blutplättchenspiegel nach arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie wirksam waren [7;8]. Der Nachweis der Nützlichkeit dieser spezifischen RNA-Fragmente zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, ist angesichts des Fehlens der mit Wachstumsfaktoren und Hormonen verbundenen Nebenwirkungen besonders attraktiv.

Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von zwei RNA-Präparationen – extrahiert, gereinigt und fragmentiert gemäß dem Verfahren von Beljanski – zur Verbesserung der CIT: eine stammte von E. coli und die zweite von Hefe (einem Eukaryoten). RNA-Moleküle sind in jeder Ernährung vorhanden und können unter physiologischen Stressbedingungen als bedingt essentielle Nährstoffe angesehen werden [9]. Aufgereinigte RNA, die mit verschiedenen Methoden hergestellt wurde, findet sich in Ernährungsprodukten für Krankenhauspatienten und Säuglingsnahrung [9-11]. Diese klinische Studie bewertete die biologischen Wirkungen verschiedener Dosen dieser speziell präparierten „Primer“-RNA-Fragmente auf die Anzahl der Blutplättchen bei Krebspatienten, die während einer Chemotherapie bereits eine Thrombozytopenie entwickelt hatten.