Tanulmány az RNS-fragmensek terápiás szerepének vizsgálatára a vérlemezke-termelésben a kemoterápia során

A mieloszuppresszív kemoterápia életveszélyes neutropéniát, vérszegénységet és thrombocytopeniát okozhat. Mindezek a feltételek veszélyeztetik a terápiás adagolást, ami befolyásolja a túlélést és az életminőséget. A rekombináns növekedési faktorok bevezetése lehetővé tette az onkológusok számára, hogy minimalizálják vagy megelőzzék a kezelés által kiváltott vérszegénység és neutropenia kialakulását, de a kemoterápia által kiváltott thrombocytopenia (CIT) kezelése továbbra is komoly kihívást jelent. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelvei a kemoterápia dózisának csökkentését javasolják a thrombocytopenia fellépését követően, annak ellenére, hogy az adatok azt mutatják, hogy a teljes dózist időben, a kemoterápia csökkenti a tumorterhelést és jobb általános túlélést [1-3]. A CIT-ben szenvedő betegek potenciálisan életveszélyes szövődményeket, késedelmet szenvednek a kezelésben, rosszabb eredményeket érnek el, és rendkívül sok egészségügyi erőforrást fogyasztanak a támogató ellátáshoz [4]. A CIT-t javító szer kifejlesztése jelentős áttörést jelentene a rákkezelésben.

A vérlemezkék olyan nukleáris sejtrészecskék, amelyeket a csontvelőben található megakariociták bocsátanak ki a véráramba. A megakariociták differenciálódását specifikus citokinek és növekedési faktorok bonyolult kölcsönhatása szabályozza [5]. A csontvelő stromaelemei szintén kritikusak a vérlemezkék differenciálódása és felszabadulása szempontjából. A rák kemoterápia gyakran kimeríti a vérlemezke-proliferációban részt vevő ős- és progenitor sejteket, ami a vérlemezkék számának csökkenéséhez és a vérlemezke-termelés átmeneti megszakadásához vezet, amely a stromaelemek és a megakariociták regenerációjáig tart.

Számos kísérleti szer létezik a thrombocytopenia megelőzésére. Ezek a vizsgált szerek a vérlemezkék differenciálódásában és termelésében részt vevő citokinek [6]. Jelenleg az egyetlen kereskedelmi forgalomban kapható szer a thrombocytopenia megelőzésére a Neumega, az IL-11 származéka. A Neumega (Oprelekin) adatai azt mutatják, hogy a kemoterápia által kiváltott thrombocytopenia rövidebb időtartamú, de a toxicitási profil megakadályozta a klinikai környezetben való széles körű bevezetését. Összességében elmondható, hogy a CIT-t minimalizáló vagy visszafordító szerek hiánya továbbra is súlyosan korlátozza sok beteg azon képességét, hogy a kemoterápia teljes ütemtervét az onkológusok által eredetileg előírt dózisokkal végezze [1].

Ez a tanulmány egy dóziseszkalációs vizsgálat, amely az egyszálú RNS-fragmensek trombocitopéniás hatásait és biztonságosságát vizsgálja. A rövid láncú RNS-fragmenseket a prokarióta RNS ribonukleázzal történő szabályozott lebontásával állítják elő. Beljanski kimutatta, hogy ezek az RNS-fragmensek primerként működnek a DNS-szintézisben in vitro, és azt találta, hogy a lebontási módszer variációi különböző preparátumokat eredményeztek, amelyek a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisét külön szövetspecifitással indítják be. Az ebben a vizsgálatban használt RNS-fragmensek szájon át történő beadáskor a csontvelőben lokalizálódnak, ahol úgy tűnik, hogy beindítják a DNS-replikációt az őssejtekben, ami fehérvérsejtek és vérlemezkék proliferációját eredményezi. Beljanski et al. beszámoltak arról, hogy ezek a specifikus RNS-fragmensek hatásosak voltak a keringő vérlemezkék normális szintjének helyreállításában a gyógyszer által kiváltott thrombocytopenia után [7;8]. Ezeknek a specifikus RNS-fragmenseknek a thrombocytopenia megelőzésében és kezelésében való hasznosságának bemutatása kemoterápiában részesülő rákos betegek körében különösen vonzó, tekintettel a növekedési faktorokkal és hormonokkal kapcsolatos mellékhatások hiányára.

Ez a vizsgálat két RNS-készítmény – Beljanski eljárása szerint extrahált, tisztított és fragmentált – hatékonyságát vizsgálta a CIT enyhítésére: az egyik E. coli-ból, a másik pedig élesztőből (eukarióta) származik. Az RNS-molekulák bármely étrendben jelen vannak, és fiziológiai stressz körülmények között feltételesen esszenciális tápanyagoknak tekinthetők [9]. Különféle módszerekkel előállított tisztított RNS megtalálható a kórházi betegek tápláléktermékeiben és a csecsemőtápszerben [9-11]. Ez a klinikai vizsgálat e speciálisan elkészített „primer” RNS-fragmensek különböző dózisainak biológiai hatásait értékelte a vérlemezkeszámra olyan rákos betegeknél, akiknél már kialakult thrombocytopenia kemoterápia alatt.