Estudio para investigar el papel terapéutico de los fragmentos de ARN en la producción de plaquetas durante la quimioterapia

La quimioterapia mielosupresora tiene el potencial de producir neutropenia, anemia y trombocitopenia potencialmente mortales. Todas estas condiciones comprometen la dosificación terapéutica, lo que afecta la supervivencia y la calidad de vida. La introducción de factores de crecimiento recombinantes ha permitido a los oncólogos minimizar o prevenir el desarrollo de anemia y neutropenia inducidas por el tratamiento, pero el manejo de la trombocitopenia inducida por quimioterapia (CIT) sigue siendo un desafío importante. Las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) recomiendan la reducción de la dosis en la quimioterapia después del inicio de la trombocitopenia a pesar de que los datos muestran que la dosis completa, a tiempo, la quimioterapia conduce a una carga tumoral reducida y una mejor supervivencia general [1-3]. Los pacientes con CIT experimentan complicaciones potencialmente mortales, demoras en el tratamiento, peores resultados y consumen cantidades excesivas de recursos de atención médica para atención de apoyo [4]. El desarrollo de un agente que mejore la CIT representaría un gran avance en el tratamiento del cáncer.

Las plaquetas son partículas de células anucleares que son liberadas al torrente sanguíneo por los megacariocitos ubicados en la médula ósea. La diferenciación de los megacariocitos está regulada por una intrincada interacción de citoquinas específicas y factores de crecimiento [5]. Los elementos del estroma de la médula ósea también son críticos para la diferenciación y liberación de plaquetas. La quimioterapia contra el cáncer a menudo agota las células madre y progenitoras involucradas en la proliferación de plaquetas, lo que conduce a una disminución de las plaquetas y a una interrupción temporal de la producción de plaquetas que dura hasta que se regeneran los elementos del estroma y los megacariocitos.

Hay varios agentes experimentales dirigidos a prevenir la trombocitopenia. Estos agentes en investigación son citoquinas involucradas en la diferenciación y producción de plaquetas [6]. Actualmente, el único agente comercialmente disponible para la prevención de la trombocitopenia es Neumega, un derivado de la IL-11. Los datos sobre Neumega (Oprelekin) indican una duración más corta de la trombocitopenia inducida por quimioterapia, pero el perfil de toxicidad ha impedido su introducción generalizada en el entorno clínico. En general, la ausencia de agentes que minimicen o reviertan la CIT continúa limitando severamente la capacidad de muchos pacientes para completar el programa completo de quimioterapia en las dosis prescritas originalmente por los oncólogos tratantes [1].

Este estudio es un ensayo de escalada de dosis que investiga los beneficios antitrombocitopénicos y la seguridad de los fragmentos de ARN monocatenario. Los fragmentos de ARN de cadena corta se obtienen por degradación controlada de ARN procariótico con ribonucleasa. Beljanski demostró que estos fragmentos de ARN actúan como cebadores para la síntesis de ADN in vitro y descubrió que las variaciones en el método de degradación produjeron diferentes preparaciones que ceban la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) con distinta especificidad tisular. Los fragmentos de ARN utilizados en este estudio, cuando se administran por vía oral, se localizan en la médula ósea donde parecen estimular la replicación del ADN en las células madre, lo que da como resultado la proliferación de glóbulos blancos y plaquetas. Beljanski et al. informaron que estos fragmentos de ARN específicos fueron efectivos para restaurar los niveles normales de plaquetas circulantes después de la trombocitopenia inducida por fármacos [7;8]. Demostrar la utilidad de estos fragmentos de ARN específicos para la prevención y el tratamiento de la trombocitopenia entre los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia es especialmente atractivo dada la ausencia de los efectos secundarios asociados con los factores de crecimiento y las hormonas.

Este ensayo investigó la eficacia de dos preparaciones de ARN, extraídas, purificadas y fragmentadas según el procedimiento de Beljanski, para mejorar la CIT: una derivada de E. coli y la segunda de levadura (un eucariota). Las moléculas de ARN están presentes en cualquier dieta y pueden considerarse nutrientes esenciales condicionales en condiciones de estrés fisiológico [9]. El ARN purificado preparado por varios métodos se puede encontrar en productos nutricionales para pacientes hospitalizados y fórmulas infantiles [9-11]. Este ensayo clínico evaluó los efectos biológicos de varias dosis de estos fragmentos de ARN "iniciadores" especialmente preparados sobre el número de plaquetas en pacientes con cáncer que ya habían desarrollado trombocitopenia mientras recibían quimioterapia.