Busulfan (BU) Plus Fludarabin vs Intravenøs BU Plus Cyclophosphamid som konditioneringsregimer forud for allogen hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HSCT) i AML (GITMO-AMLR2)
Randomiseret undersøgelse, der sammenligner i.v. Busulfan (Busilvex®) Plus Fludarabin (BuFlu) versus Busilvex® Plus Cyclophosphamid (BuCy2) som konditioneringsregimer forud for AlloHSCT hos patienter (alder >= 40 og =
Formålet med denne prospektive fase III, åbne, randomiserede multicenterundersøgelse er at evaluere, om akut myeloid leukæmi (AML) ældre patienter i komplet remission (CR), der gennemgår allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation efter et regime med reduceret toksicitet (I.V. BuFlu) som sammenlignet med den konventionelle I.V.
BuCy2-programmet vil opleve:
- En lavere transplantationsrelateret dødelighed (TRM) 1 år efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)
En lignende anti-leukæmisk aktivitet og en lignende eller bedre sikkerhedsprofil i form af:
- Tidlig og/eller sen transplantatafstødning
- Hæmatopoietisk og immunologisk genopretning
- Kimærisme
- Toksicitet og forekomst af veno-okklusiv sygdom (VOD)
- Akut (aGvHD) og kronisk graft-versus-host-sygdom (cGvHD)
- Kumulativ forekomst af TRM ved +100 dage og 2 år efter transplantation
- Kumulativ forekomst af tilbagefald 1 og 2 år efter transplantation
- Hændelsesfri (EFS) og samlet overlevelse (OS) 1 og 2 år efter transplantation
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er en potentielt helbredende behandlingsmodalitet til patienter med akut myelogen leukæmi (AML).
Et effektivt konditioneringsregime er baseret på tilknytningen af oral Busulfan 4 mg/kg dagligt i 4 doser, hver på 1 mg/kg, på hver af 4 på hinanden følgende dage (samlet dosis, 16 mgkg), efterfulgt af CY 60 mg/kg intravenøst på hver af 2 på hinanden følgende dage (BuCy2). Den antileukæmiske aktivitet af dette sidstnævnte program blev testet og bekræftet i de fleste store randomiserede kliniske forsøg udført i AML- og kronisk myeloid leukæmi (CML)-patienter, hvor BU-CY-kuren var forbundet med overlevelses- og tilbagefaldssandsynligheder, der sammenlignes positivt med CY-Total. Kropsbestråling (TBI) regime. BuCy2-programmet betragtes som en gylden standard præparativt regime til allogen transplantation hos AML-patienter.
Ikke desto mindre har den behandlingsrelaterede toksicitet af alle disse fulde myeloablative konditioneringsregimer i mange år væsentligt begrænset den overordnede anvendelighed af transplantationsproceduren til unge patienter med en god præstationsstatus (PS). Observationen af, at allogene stamcelletransplantationer har en potentielt helbredende graft-versus-leukæmi-effekt (GVL) ud over den antileukæmiske virkning af myeloablative konditioneringsregimer, var en væsentlig stimulans for udviklingen af reducerede intensitets-konditioneringsregimer (RIC), rettet primært mod sikring af engraftment for at give GVL-effekten, samtidig med at regimerelateret toksicitet minimeres.
Observationen af, at allogene stamcelletransplantationer har en potentielt helbredende graft-versus-leukæmi-effekt (GVL) ud over den antileukæmiske virkning af myeloablative konditioneringsregimer, var en væsentlig stimulans for udviklingen af reducerede intensitets-konditioneringsregimer (RIC), rettet primært mod sikring af engraftment for at give GVL-effekten, samtidig med at regimerelateret toksicitet minimeres. Som en konsekvens kan regimer med reduceret intensitet (RIC) give mulighed for at udvide adgangen til allogen transplantation til patienter, som ikke tidligere ville være blevet betragtet som rimelige kandidater på grund af deres alder og for tilstedeværelsen af komorbiditeter. Efter megen indledende entusiasme er det dog blevet klart, at en mere intensiv konditionering er forbundet med en reduceret risiko for tilbagefald efter HSCT. Selvom det er klart, at RIC-transplantationer har åbnet vejen for at bruge allogen SCT hos patienter, der er flere år ældre end den øvre aldersgrænse på 60 år, kan RIC-tilgangens overlegenhed ikke antages selv i denne undergruppe af patienter. Dette er grunden til, at efterforskere for nylig leder efter konditioneringsprogrammer, der, selv om de er bedre tolereret, stadig kan bevare en stærk evne til at inducere en direkte ablation af leukæmisk hæmatopoiesis. Dette har ført til det nye koncept med reduceret toksicitet frem for konditioneringsprogrammer med reduceret intensitet. Et af et sådant program er baseret på associationen af en myeloablativ dosis af intravenøs Busulfan (0,8 mg/kg/d i 4 dage) med Fludarabin (30 mg/m2/d i 4 dage), som er blevet rapporteret som yderst effektiv i patienter med AML. Hos ældre patienter med denne sygdom kan dette program føre til et samlet resultat, der er mindst lige så godt som efter konventionelle myeloablative programmer, såsom dem, der er baseret på cyclophosphamid kombineret med den samme dosis IV Busulfan eller TBI. Faktisk, sammenlignet med disse sidstnævnte programmer, blev Busulfan Fludarabin-kuren fundet forbundet med lavere ikke-tilbagefaldsdødelighed, selvom en højere tilbagefaldsrate stadig var dokumenteret, men ikke i alle offentliggjorte erfaringer. I alt er resultaterne for standardtransplantationsregimer generelt forbedret, og disse nyere myeloablative regimer af Fludarabin med fuld dosis intravenøs Busulfan opnår 1 års TRM under 10 %. Så baseret på disse overvejelser er protokollen GITMO-AML.R2 designet til at sammenligne intravenøs Busulfan plus Fludarabin (BuFlu) versus Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus Cyclophosphamid (BuCy2) som konditioneringsregimer før allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation ( alloHSCT) hos patienter (i alderen mellem 40 og 65 år) med akut myeloid leukæmi (AML) i fuldstændig remission (CR).
Så baseret på disse overvejelser er protokollen GITMO-AML.R2 designet til at sammenligne intravenøs Busulfan plus Fludarabin (BuFlu) versus Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus Cyclophosphamid (BuCy2) som konditioneringsregimer før allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation ( alloHSCT) hos patienter (i alderen mellem 40 og 65 år) med akut myeloid leukæmi (AML) i fuldstændig remission (CR).
Hovedformålet med dette forsøg er evalueringen af et års transplantationsrelateret dødelighed (TRM) af AML-patienter, der gennemgår allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation efter en reduceret toksicitetskonditioneringsregime (I.V.BuFlu) sammenlignet med den konventionelle I.V. BuCy2 program.
Til dette formål blev reference-TRM i IV BuCy2-armen antaget at være 25% (interval 16-50%), mens der i IV BuFlu-armen antages en estimeret 12,5% TRM (interval 0-30%). Studiet er designet til at demonstrere en relativ risikoreduktion på 50 %. For den hændelsesdrevne tosidede test er der taget hensyn til en alfa-niveau sandsynlighed på 0,05 (type I fejl) og en potens på 80% (type II fejl=0,2). Forholdet mellem antallet af patienter inkluderet i hver arm er sat til 1:1. Den resulterende nødvendige prøvestørrelse er 240 (120 patienter i hver arm). Prøvestørrelsesestimation er baseret på intention-to-treat princippet.
Optjeningstiden er 2,5 år, og der er planlagt en yderligere opfølgning på 2 år efter sidste patientindtastning i undersøgelsen og før den endelige analyse.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Tel Hashomer, Israel
- Chaim Sheba Medical Center
-
-
-
-
-
Alessandria, Italien
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
-
Ancona, Italien
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
-
Bari, Italien
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
-
Bergamo, Italien, 24128
- Ospedali Riuniti di Bergamo
-
Bolzano, Italien
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
-
Brescia, Italien
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
-
Catania, Italien
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
-
Cuneo, Italien
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
-
Firenze, Italien
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
-
Genova, Italien
- AOU-IRCCS San Martino-IST Ematologia II
-
Milano, Italien
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
-
Milano, Italien
- U.O. Ematologia I - Centro Trapianti di Midollo - Ospedale Maggiore - Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
-
Monza, Italien
- Cattedra di Medicina Interna ed Ematologia - Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
-
Napoli, Italien
- A.O.U. Policlinico Federico II
-
Palermo, Italien
- AOR Villa Sofia-Cervello - Bone Marrow Transplant Unit
-
Pavia, Italien
- IRCCS Policlinico S. Matteo
-
Pescara, Italien
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
-
Roma, Italien
- Policlinico Universitario Tor Vergata
-
Roma, Italien
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
-
Roma, Italien
- Sapienza University
-
Siena, Italien
- Az. Ospedaliera Universitaria Senese - Divisione Ematologia e Trapianti
-
Torino, Italien
- AOU Città della Salute e della Scienza
-
Udine, Italien
- Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
-
Vicenza, Italien
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
-
-
Foggia
-
San Giovanni Rotondo, Foggia, Italien, 71013
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter
- Alder over 40 og under 65 år
- Diagnose af AML (FAB eller WHO klassifikation) i komplet remission (CR)
- Tilgængeligheden af en HLA-kompatibel søskende eller ikke-beslægtet donor
- Præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Skriftligt og underskrevet informeret samtykke
- Central venøs adgang (Central KT) sikret gennem et indlagt kateter.
- Forventet levetid ikke stærkt begrænset af samtidig sygdom. Donorer
- Alder mellem 18 år og 65 år inklusive.
- Tilgængelighed af en HLA-identisk søskendedonor (MRD) eller HLA-kompatibel ikke-relateret donor (MUD). Donorselektion er baseret på molekylær højopløsningstypebestemmelse (4 cifre) af HLA-genloci klasse I (HLA-A, B og C) og klasse II (DRB1). I tilfælde af, at ingen klasse I og klasse II fuldstændig identisk donor (8 ud af 8 gen-loci) kan identificeres, er en antigen/allel-forskel (klasse I) eller en allel-forskel (klasse II, DRB1) mellem patient og donor acceptabel. Under alle omstændigheder skal graden af histokompatibilitet mellem patient og donor opfylde den minimale grad af matchning, som er fastsat af det italienske knoglemarvsdonorregister.
Ekskluderingskriterier:
Patienter
AML-patienter i 1. CR med:
- t(15;17) eller promyelocytisk leukæmi/retinsyrereceptorgentranslokation, PML/RARa-positiv APL
- t(8;21)(q22;q22) med hvide blodlegemer (WBC) tæller ved diagnose mindre end 20 x 109/L uden yderligere uønskede cytogenetiske abnormiteter.
- inv(16) eller t(16;16)(p13;q22) uden yderligere uønskede cytogenetiske abnormiteter.
- Tidligere allogen transplantation Dårligt kontrolleret arteriel hypertension med blodtryk over 150/90 på standardmedicin
- Akut myokardieinfarkt (AMI) inden for de sidste 12 måneder
- Positiv graviditetstest (hos kvinder ikke i overgangsalderen)
- Positiv HIV-serologi
- Enhver større organdysfunktion
- Pulmonal dysfunktion (fraktionsudstødningsvolumen, FEV1
- Leverdysfunktion (serumbilirubin >1,5 mg% eller serumtransaminaser >2x UNL)
- Kronisk aktiv hepatitis eller skrumpelever
- Hjertedysfunktion (LVEF
- Kronisk nyreinsufficiens (serumkreatinin >1,5 mg/dl eller kreatininclearance
- Invasiv svampeinfektion stadig udviklende på registreringstidspunktet
- Centralnervesystemets involvering
- Ukontrollerede orale/tandinfektioner
- Unormal tandvurdering
- Patienten har en anden progressiv malign sygdom eller en historie med andre maligne sygdomme inden for 2 år før studiestart
- Alvorlig psykiatrisk sygdom eller enhver lidelse, der kompromitterer evnen til at give ægte informeret samtykke til deltagelse i denne undersøgelse
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: I. V. Busulfan plus cyclophosphamid
Konventionel konditioneringskur med intravenøs (i.v.) Busulfan (Busilvex), 12,8 mg/kg efterfulgt af Cyclophosphamid, 120 mg/kg iv.
|
I.V. Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Dag -9: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -8: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -7: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -6: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -5: Hvile Efterfulgt af: Cyclophosphamid, 120 mg/kg iv: Dag -4: 60 mg/kg Dag -3: 60 mg/kg
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: I. V. Busulfan plus Fludarabin
Reduceret toksicitetsbehandlingsregime med intravenøs (i.v.)Busulfan (Busilvex), 12,8 mg/kg plus Fludarabin, 4 x 40 mg/m².
|
I.V. Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Dag -6: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -5: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -4: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser Dag -3: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doser plus: Fludarabin, 4 x 40 mg/m² iv: Dag -6: 40 mg/m² Dag -5: 40 mg/m² Dag -4: 40 mg/m² Dag -3: 40 mg/m²
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
transplantationsrelateret dødelighed (TRM)
Tidsramme: 1 år efter transplantation
|
Det primære endepunkt er at bestemme den kumulative forekomst af transplantationsrelateret mortalitet (TRM) defineret som ikke-tilbagefaldsdødelighed. Vurdering vil blive udført 1 år efter transplantation. TRM vil blive defineret som ethvert dødsfald af andre årsager end tilbagefald og/eller progressiv sygdom. Dødsfald efter vedvarende tilbagefald efter transplantation vil blive kategoriseret som skyldes sygdommen uanset den nærmeste årsag. |
1 år efter transplantation
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vurdering i de to arme af sikkerheds- og effektprofilen
Tidsramme: 30-60-100-180 dage, 1-2 år
|
Vurdering i de to arme af sikkerheds- og effektprofilen defineret som: tidlig og/eller sen graftafstødning, hæmatopoietisk genopretning, kimærisme, toksicitet og forekomst af VOD, forekomst og sværhedsgrad af akut (aGvHD) og kronisk graft-versus-host-sygdom ( cGvHD), kumulativ forekomst af TRM, tilbagefald, hændelsesfri (EFS) og samlet overlevelse (OS)
|
30-60-100-180 dage, 1-2 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Alessandro AR Rambaldi, Professor, A.O. Papa Giovanni XXIII
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Leukæmi
- Leukæmi, myeloid
- Leukæmi, Myeloid, Akut
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Cyclofosfamid
- Fludarabin
- Busulfan
Andre undersøgelses-id-numre
- GITMO AMLR2
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .