Busulfan (BU) più fludarabina Vs BU per via endovenosa più ciclofosfamide come regimi di condizionamento Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in AML (GITMO-AMLR2)
Studio randomizzato che confronta i.v. Busulfan (Busilvex®) più fludarabina (BuFlu) rispetto a Busilvex® più ciclofosfamide (BuCy2) come regimi di condizionamento precedenti alloHSCT in pazienti (età >= 40 e =
Lo scopo di questo studio multicentrico prospettico di fase III, in aperto, randomizzato è valutare se i pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (AML) in remissione completa (CR) sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo un regime di condizionamento a tossicità ridotta (I.V. BuFlu) come rispetto al convenzionale I.V.
Il programma BuCy2 sperimenterà:
- Una minore mortalità correlata al trapianto (TRM) a 1 anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
Un'attività antileucemica simile e un profilo di sicurezza simile o migliore, in termini di:
- Rigetto precoce e/o tardivo del trapianto
- Recupero emopoietico e immunologico
- Chimerismo
- Tossicità e incidenza della malattia veno-occlusiva (VOD)
- Malattia acuta (aGvHD) e cronica del trapianto contro l'ospite (cGvHD)
- Incidenza cumulativa di TRM a +100 giorni e 2 anni dopo il trapianto
- Incidenza cumulativa di recidiva entro 1 e 2 anni dopo il trapianto
- Sopravvivenza libera da eventi (EFS) e globale (OS) entro 1 e 2 anni dopo il trapianto
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) è una modalità di trattamento potenzialmente curativa per i pazienti con leucemia mieloide acuta (AML).
Un regime di condizionamento efficace si basa sull'associazione di Busulfan orale 4 mg/kg al giorno in 4 dosi, ciascuna di 1 mg/kg, in ciascuno dei 4 giorni successivi (dose totale, 16 mgkg), seguita da CY 60 mg/kg per via endovenosa in ciascuno dei 2 giorni consecutivi (BuCy2). L'attività antileucemica di quest'ultimo programma è stata testata e confermata nella maggior parte dei grandi studi clinici randomizzati condotti su pazienti con LMA e leucemia mieloide cronica (LMC) in cui il regime BU-CY era associato a probabilità di sopravvivenza e recidiva che si confrontano favorevolmente con il regime CY-Total Regime di irradiazione corporea (TBI). Il programma BuCy2 è considerato un regime preparatorio standard d'oro per il trapianto allogenico nei pazienti con LMA.
Tuttavia, per molti anni la tossicità correlata al trattamento di tutti questi regimi di condizionamento mieloablativi completi ha sostanzialmente limitato l'applicabilità complessiva della procedura di trapianto a pazienti giovani con un buon performance status (PS). L'osservazione che i trapianti di cellule staminali allogeniche hanno un effetto potenzialmente curativo del trapianto contro la leucemia (GVL) oltre all'azione antileucemica dei regimi di condizionamento mieloablativo è stato uno stimolo importante per lo sviluppo di regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC), mirati principalmente a garantire l'attecchimento per fornire l'effetto GVL, riducendo al minimo la tossicità correlata al regime.
L'osservazione che i trapianti di cellule staminali allogeniche hanno un effetto potenzialmente curativo del trapianto contro la leucemia (GVL) oltre all'azione antileucemica dei regimi di condizionamento mieloablativo è stato uno stimolo importante per lo sviluppo di regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC), mirati principalmente a garantire l'attecchimento per fornire l'effetto GVL, riducendo al minimo la tossicità correlata al regime. Di conseguenza i regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC) potrebbero dare la possibilità di estendere l'accesso al trapianto allogenico a pazienti che in precedenza non sarebbero stati considerati candidati ragionevoli a causa della loro età e per la presenza di comorbilità. Tuttavia, dopo molto entusiasmo iniziale, è diventato chiaro che un condizionamento più intenso è associato a un ridotto rischio di recidiva dopo l'HSCT. Pertanto, mentre è chiaro che i trapianti RIC hanno aperto la strada all'utilizzo di SCT allogenico in pazienti di diversi anni di età superiore al limite massimo di 60 anni, la superiorità dell'approccio RIC non può essere assunta nemmeno in questo sottogruppo di pazienti. Questo è il motivo per cui, più recentemente, i ricercatori stanno cercando programmi di condizionamento che, sebbene meglio tollerati, possano mantenere una forte capacità di indurre un'ablazione diretta dell'emopoiesi leucemica. Ciò ha portato al nuovo concetto di tossicità ridotta piuttosto che a programmi di condizionamento a intensità ridotta. Uno di questi programmi si basa sull'associazione di una dose mieloablativa di Busulfan per via endovenosa (0,8 mg/kg/die per 4 giorni), con Fludarabina (30 mg/m2/die per 4 giorni) che è stata segnalata come altamente efficace in pazienti con LMA. Nei pazienti anziani con questa malattia, questo programma potrebbe portare a un risultato complessivo almeno pari a quello che segue i programmi mieloablativi convenzionali come quelli basati sulla ciclofosfamide combinata alla stessa dose di busulfano IV o TBI. Infatti, rispetto a questi ultimi programmi, il regime con Busulfan Fludarabina è risultato associato a una minore mortalità senza recidiva sebbene fosse ancora documentato un tasso di recidiva più elevato, ma non in tutte le esperienze pubblicate. Complessivamente, i risultati per i regimi di trapianto standard sono generalmente migliorati e questi nuovi regimi mieloablativi di fludarabina con busulfan per via endovenosa a dose piena raggiungono un TRM di 1 anno inferiore al 10%. Quindi, sulla base di queste considerazioni, il protocollo GITMO-AML.R2 è stato progettato per confrontare Busulfan per via endovenosa più Fludarabina (BuFlu) rispetto a Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) più Ciclofosfamide (BuCy2) come regimi di condizionamento prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( alloHSCT) in pazienti (di età compresa tra 40 e 65 anni) con leucemia mieloide acuta (LMA) in remissione completa (CR).
Quindi, sulla base di queste considerazioni, il protocollo GITMO-AML.R2 è stato progettato per confrontare Busulfan per via endovenosa più Fludarabina (BuFlu) rispetto a Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) più Ciclofosfamide (BuCy2) come regimi di condizionamento prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( alloHSCT) in pazienti (di età compresa tra 40 e 65 anni) con leucemia mieloide acuta (LMA) in remissione completa (CR).
L'obiettivo principale di questo studio è la valutazione della mortalità correlata al trapianto (TRM) a un anno di pazienti con LMA sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo un regime di condizionamento a tossicità ridotta (I.V.BuFlu) rispetto al convenzionale I.V. Programma BuCy2.
A tal fine, nel braccio IV BuCy2, il TRM di riferimento è stato assunto pari al 25% (range 16-50%) mentre nel braccio IV BuFlu si è ipotizzato un TRM stimato al 12,5% (range 0-30%). Lo studio è progettato per dimostrare una riduzione del rischio relativo del 50%. Per il test a due code guidato dagli eventi, è stata considerata una probabilità di livello alfa di 0,05 (errore di tipo I) e una potenza dell'80% (errore di tipo II = 0,2). Il rapporto tra il numero di pazienti inclusi in ciascun braccio è posto pari a 1:1. La dimensione del campione richiesta risultante è 240 (120 pazienti in ciascun braccio). La stima della dimensione del campione si basa sul principio dell'intenzione di trattare.
Il tempo di maturazione è di 2,5 anni ed è previsto un ulteriore follow-up di 2 anni dopo l'ingresso dell'ultimo paziente nello studio e prima dell'analisi finale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Tel Hashomer, Israele
- Chaim Sheba Medical Center
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Alessandria, Italia
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Ancona, Italia
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
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Bari, Italia
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
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Bergamo, Italia, 24128
- Ospedali Riuniti di Bergamo
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Bolzano, Italia
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
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Brescia, Italia
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
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Catania, Italia
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
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Cuneo, Italia
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
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Firenze, Italia
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
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Genova, Italia
- AOU-IRCCS San Martino-IST Ematologia II
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Milano, Italia
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano, Italia
- U.O. Ematologia I - Centro Trapianti di Midollo - Ospedale Maggiore - Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
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Monza, Italia
- Cattedra di Medicina Interna ed Ematologia - Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
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Napoli, Italia
- A.O.U. Policlinico Federico II
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Palermo, Italia
- AOR Villa Sofia-Cervello - Bone Marrow Transplant Unit
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Pavia, Italia
- IRCCS Policlinico S. Matteo
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Pescara, Italia
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
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Roma, Italia
- Policlinico Universitario Tor Vergata
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Roma, Italia
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
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Roma, Italia
- Sapienza University
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Siena, Italia
- Az. Ospedaliera Universitaria Senese - Divisione Ematologia e Trapianti
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Torino, Italia
- AOU Città della Salute e della Scienza
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Udine, Italia
- Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
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Vicenza, Italia
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
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Foggia
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San Giovanni Rotondo, Foggia, Italia, 71013
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti
- Età superiore a 40 e inferiore a 65 anni
- Diagnosi di AML (classificazione FAB o OMS) in remissione completa (CR)
- Disponibilità di un fratello compatibile HLA o di un donatore non imparentato
- Performance status : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Consenso informato scritto e firmato
- Accesso venoso centrale (Central KT) protetto da un catetere a permanenza.
- Aspettativa di vita non gravemente limitata da malattie concomitanti. Donatori
- Età compresa tra i 18 e i 65 anni compresi.
- Disponibilità di un donatore fratello HLA-identico (MRD) o di un donatore non imparentato HLA-compatibile (MUD). La selezione dei donatori si basa sulla tipizzazione molecolare ad alta risoluzione (4 cifre) dei loci genici HLA di classe I (HLA-A, B e C) e di classe II (DRB1). Nel caso in cui non sia possibile identificare donatori di classe I e classe II completamente identici (8 loci genici su 8), una disparità di antigene/allele (classe I) o una disparità di allele (classe II, DRB1) tra paziente e donatore sono accettabili. In ogni caso il grado di istocompatibilità tra paziente e donatore deve corrispondere al grado minimo di corrispondenza stabilito dal Registro Italiano Donatori di Midollo Osseo.
Criteri di esclusione:
Pazienti
Pazienti con LMA in 1a CR con:
- t(15;17) o leucemia promielocitica/traslocazione del gene del recettore dell'acido retinoico, LMA positivo per PML/RARα
- t(8;21)(q22;q22) con conta leucocitaria (WBC) alla diagnosi inferiore a 20 x 109/L senza ulteriori anomalie citogenetiche avverse.
- inv(16) o t(16;16)(p13;q22) senza ulteriori anomalie citogenetiche avverse.
- Pregresso trapianto allogenico Ipertensione arteriosa scarsamente controllata con pressione arteriosa superiore a 150/90 con farmaci standard
- Infarto miocardico acuto (AMI) negli ultimi 12 mesi
- Test di gravidanza positivo (nelle donne non in menopausa)
- Sierologia HIV positiva
- Qualsiasi disfunzione d'organo importante
- Disfunzione polmonare (volume di eiezione della frazione, FEV1
- Disfunzione epatica (bilirubina sierica >1,5 mg% o transaminasi sieriche >2x UNL)
- Epatite cronica attiva o cirrosi
- Disfunzione cardiaca (LVEF
- Insufficienza renale cronica (creatinina sierica >1,5 mg/dl o clearance della creatinina
- Infezione fungina invasiva ancora in evoluzione al momento della registrazione
- Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
- Infezioni orali/dentali non controllate
- Valutazione dentale anomala
- - Il paziente ha un'altra malattia maligna progressiva o una storia di altri tumori maligni entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio
- - Grave malattia psichiatrica o qualsiasi disturbo che comprometta la capacità di fornire un consenso veramente informato per la partecipazione a questo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: I. V. Busulphan più ciclofosfamide
Regime di condizionamento convenzionale con Busulfano (Busilvex) per via endovenosa (i.v.), 12,8 mg/kg seguito da Ciclofosfamide, 120 mg/kg iv.
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IV. Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Giorno -9: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -8: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -7: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -6: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -5: Riposo Seguito da: Ciclofosfamide, 120 mg/kg iv: Giorno -4: 60 mg/kg Giorno -3: 60 mg/kg
Altri nomi:
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Sperimentale: I.V. Busulfano più Fludarabina
Regime di condizionamento a tossicità ridotta con busulfano (i.v.) per via endovenosa (Busilvex), 12,8 mg/kg più fludarabina, 4 x 40 mg/m².
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IV. Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Giorno -6: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -5: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -4: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi Giorno -3: 0,8 mg/kg/dose x 4 dosi più: Fludarabina, 4 x 40 mg/m² iv: Giorno -6: 40 mg/m² Giorno -5: 40 mg/m² Giorno -4: 40 mg/m² Giorno -3: 40 mg/m²
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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mortalità correlata al trapianto (TRM)
Lasso di tempo: 1 anno dopo il trapianto
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L'endpoint primario è determinare l'incidenza cumulativa della mortalità correlata al trapianto (TRM) definita come mortalità non da recidiva. La valutazione sarà eseguita a 1 anno dopo il trapianto. TRM sarà definito come qualsiasi decesso per cause diverse dalla recidiva e/o malattia progressiva. I decessi dopo una persistente recidiva post-trapianto saranno classificati come dovuti alla malattia indipendentemente dalla causa prossima. |
1 anno dopo il trapianto
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Valutazione nei due bracci del profilo di sicurezza ed efficacia
Lasso di tempo: 30-60-100-180 giorni, 1-2 anni
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Valutazione nei due bracci del profilo di sicurezza ed efficacia definito come: rigetto precoce e/o tardivo del trapianto, recupero ematopoietico, chimerismo, tossicità e incidenza di VOD, incidenza e gravità della malattia del trapianto contro l'ospite acuta (aGvHD) e cronica ( cGvHD), incidenza cumulativa di TRM, recidiva, assenza di eventi (EFS) e sopravvivenza globale (OS)
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30-60-100-180 giorni, 1-2 anni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Alessandro AR Rambaldi, Professor, A.O. Papa Giovanni XXIII
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Leucemia
- Leucemia, mieloide
- Leucemia, mieloide, acuta
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Ciclofosfamide
- Fludarabina
- Busulfano
Altri numeri di identificazione dello studio
- GITMO AMLR2
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