Busulfan (BU) plus Fludarabin vs. intravenöses BU plus Cyclophosphamid als Konditionierungsregime vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) bei AML (GITMO-AMLR2)

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist eine potenziell kurative Behandlungsmethode für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML).

Ein wirksames Konditionierungsschema basiert auf der Kombination von oralem Busulfan 4 mg/kg täglich in 4 Dosen zu je 1 mg/kg an jedem der 4 aufeinanderfolgenden Tage (Gesamtdosis 16 mgkg), gefolgt von CY 60 mg/kg intravenös an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (BuCy2). Die antileukämische Aktivität dieses letztgenannten Programms wurde in den meisten großen randomisierten klinischen Studien getestet und bestätigt, die an Patienten mit AML und chronischer myeloischer Leukämie (CML) durchgeführt wurden, in denen das BU-CY-Regime mit Überlebens- und Rückfallwahrscheinlichkeiten verbunden war, die im Vergleich zu CY-Total günstig waren Körperbestrahlungsschema (TBI). Das BuCy2-Programm gilt als präparativer Goldstandard für die allogene Transplantation bei AML-Patienten.

Nichtsdestotrotz haben die behandlungsbedingten Toxizitäten all dieser vollständigen myeloablativen Konditionierungsschemata die Gesamtanwendbarkeit des Transplantationsverfahrens auf junge Patienten mit einem guten Leistungsstatus (PS) erheblich eingeschränkt. Die Beobachtung, dass allogene Stammzelltransplantationen zusätzlich zu der antileukämischen Wirkung myeloablativer Konditionierungsregime einen potenziell heilenden Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effekt haben, war ein wichtiger Anreiz für die Entwicklung von Konditionierungsregimen mit reduzierter Intensität (RIC), die in erster Linie darauf abzielen Sicherstellung der Transplantation, um den GVL-Effekt bereitzustellen, während die mit dem Regime verbundene Toxizität minimiert wird.

Die Beobachtung, dass allogene Stammzelltransplantationen zusätzlich zu der antileukämischen Wirkung myeloablativer Konditionierungsregime einen potenziell heilenden Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effekt haben, war ein wichtiger Anreiz für die Entwicklung von Konditionierungsregimen mit reduzierter Intensität (RIC), die in erster Linie darauf abzielen Sicherstellung der Transplantation, um den GVL-Effekt bereitzustellen, während die mit dem Regime verbundene Toxizität minimiert wird. Infolgedessen könnten Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität (RIC) die Möglichkeit bieten, den Zugang zur allogenen Transplantation auf Patienten auszudehnen, die zuvor aufgrund ihres Alters und des Vorhandenseins von Komorbiditäten nicht als geeignete Kandidaten angesehen worden wären. Nach viel anfänglicher Begeisterung hat sich jedoch herausgestellt, dass eine intensivere Konditionierung mit einem reduzierten Rückfallrisiko nach HSZT einhergeht. Obwohl klar ist, dass RIC-Transplantationen den Weg für die Anwendung der allogenen SZT bei Patienten geöffnet haben, die mehrere Jahre älter als die obere Altersgrenze von 60 Jahren sind, kann die Überlegenheit des RIC-Ansatzes selbst in dieser Untergruppe von Patienten nicht angenommen werden. Aus diesem Grund suchen Forscher in jüngerer Zeit nach Konditionierungsprogrammen, die zwar besser toleriert werden, aber dennoch eine starke Fähigkeit zur Induktion einer direkten Ablation der leukämischen Hämatopoese behalten könnten. Dies hat zu dem neuen Konzept der reduzierten Toxizität anstelle von Konditionierungsprogrammen mit reduzierter Intensität geführt. Eines dieser Programme basiert auf der Kombination einer myeloablativen Dosis von intravenösem Busulfan (0,8 mg/kg/d für 4 Tage) mit Fludarabin (30 mg/m2/d für 4 Tage), das als hochwirksam in berichtet wurde Patienten mit AML. Bei älteren Patienten mit dieser Krankheit könnte dieses Programm zu einem Gesamtergebnis führen, das mindestens so gut ist wie das nach konventionellen myeloablativen Programmen wie denen, die auf Cyclophosphamid in Kombination mit der gleichen Dosis von intravenösem Busulfan oder dem TBI basieren. Tatsächlich wurde im Vergleich zu diesen letztgenannten Programmen festgestellt, dass das Regime mit Busulfan Fludarabin mit einer niedrigeren Mortalität ohne Rückfälle verbunden war, obwohl immer noch eine höhere Rückfallrate dokumentiert wurde, jedoch nicht in allen veröffentlichten Erfahrungen. Insgesamt haben sich die Ergebnisse für Standardtransplantationsschemata im Allgemeinen verbessert, und diese neueren myeloablativen Schemata von Fludarabin mit intravenösem Busulfan in voller Dosis erreichen 1 Jahr TRM unter 10 %. Basierend auf diesen Überlegungen wurde das Protokoll GITMO-AML.R2 entwickelt, um intravenöses Busulfan plus Fludarabin (BuFlu) mit Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus Cyclophosphamid (BuCy2) als Konditionierungsregime vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu vergleichen ( alloHSCT) bei Patienten (im Alter zwischen 40 und 65 Jahren) mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in vollständiger Remission (CR).

Basierend auf diesen Überlegungen wurde das Protokoll GITMO-AML.R2 entwickelt, um intravenöses Busulfan plus Fludarabin (BuFlu) mit Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus Cyclophosphamid (BuCy2) als Konditionierungsregime vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu vergleichen ( alloHSCT) bei Patienten (im Alter zwischen 40 und 65 Jahren) mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in vollständiger Remission (CR).

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der transplantationsbedingten Mortalität (TRM) nach einem Jahr von AML-Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation nach einem Konditionierungsschema mit reduzierter Toxizität (I.V. BuFlu) im Vergleich zu der konventionellen I.V. BuCy2-Programm.

Zu diesem Zweck wurde im IV-BuCy2-Arm ein Referenz-TRM von 25 % (Bereich 16–50 %) angenommen, während im IV-BuFlu-Arm ein geschätzter TRM von 12,5 % angenommen wird (Bereich 0–30 %). Die Studie soll eine relative Risikoreduktion von 50 % nachweisen. Für den ereignisgesteuerten zweiseitigen Test wurde eine Alpha-Level-Wahrscheinlichkeit von 0,05 (Fehler 1. Art) und eine Trennschärfe von 80 % (Fehler 2. Art = 0,2) berücksichtigt. Das Verhältnis zwischen der Anzahl der in jedem Arm eingeschlossenen Patienten wird auf 1:1 gesetzt. Die daraus resultierende erforderliche Stichprobengröße beträgt 240 (120 Patienten in jedem Arm). Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf dem Intention-to-treat-Prinzip.

Die Anlaufzeit beträgt 2,5 Jahre, und nach dem letzten Patienteneintritt in die Studie und vor der endgültigen Analyse ist eine zusätzliche Nachbeobachtung von 2 Jahren geplant.