Bussulfano (BU) Mais Fludarabina Vs BU Mais Ciclofosfamida Intravenosa como Regimes de Condicionamento Antes do Transplante Alogênico de Células-Tronco Hematopoéticas (HSCT) em LMA (GITMO-AMLR2)

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma modalidade de tratamento potencialmente curativa para pacientes com Leucemia Mielóide Aguda (LMA).

Um regime de condicionamento eficaz baseia-se na associação de Bussulfan oral 4 mg/kg diariamente em 4 doses, cada uma de 1 mg/kg, em cada um dos 4 dias sucessivos (dose total, 16 mgkg), seguido de CY 60 mg/kg por via intravenosa em cada um dos 2 dias sucessivos (BuCy2). A atividade antileucêmica deste último programa foi testada e confirmada na maioria dos grandes ensaios clínicos randomizados conduzidos em pacientes com LMA e Leucemia Mielóide Crônica (LMC) nos quais o regime BU-CY foi associado a probabilidades de sobrevida e recaída que se comparam favoravelmente com o CY-Total Regime de irradiação corporal (TBI). O programa BuCy2 é considerado um regime preparatório padrão ouro para transplante alogênico em pacientes com LMA.

No entanto, por muitos anos, as toxicidades relacionadas ao tratamento de todos esses regimes de condicionamento mieloablativo completo limitaram substancialmente a aplicabilidade geral do procedimento de transplante a pacientes jovens com um bom estado de desempenho (PS). A observação de que os transplantes alogênicos de células-tronco têm um efeito potencialmente curativo de enxerto contra leucemia (GVL), além da ação antileucêmica dos regimes de condicionamento mieloablativo, foi um grande estímulo para o desenvolvimento de regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC), voltados principalmente para garantir o enxerto para fornecer o efeito GVL, minimizando a toxicidade relacionada ao regime.

A observação de que os transplantes alogênicos de células-tronco têm um efeito potencialmente curativo de enxerto contra leucemia (GVL), além da ação antileucêmica dos regimes de condicionamento mieloablativo, foi um grande estímulo para o desenvolvimento de regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC), voltados principalmente para garantir o enxerto para fornecer o efeito GVL, minimizando a toxicidade relacionada ao regime. Como consequência, regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) podem dar a possibilidade de estender o acesso ao transplante alogênico a pacientes que não seriam considerados candidatos razoáveis ​​devido à idade e à presença de comorbidades. No entanto, depois de muito entusiasmo inicial, ficou claro que um condicionamento mais intenso está associado a um risco reduzido de recaída após o TCTH. Portanto, embora esteja claro que os transplantes RIC abriram o caminho para o uso de SCT alogênico em pacientes vários anos acima do limite superior de 60 anos, a superioridade da abordagem RIC não pode ser assumida mesmo nesse subgrupo de pacientes. É por isso que, mais recentemente, os investigadores estão procurando programas de condicionamento que, embora melhor tolerados, ainda possam reter uma forte capacidade de induzir uma ablação direta da hematopoiese leucêmica. Isso levou ao novo conceito de toxicidade reduzida em vez de programas de condicionamento de intensidade reduzida. Um desses programas baseia-se na associação de uma dose mieloablativa de Bussulfan intravenoso (0,8 mg/kg/d por 4 dias) com Fludarabina (30 mg/m2/d por 4 dias) que tem sido relatada como altamente eficaz em pacientes com LMA. Em pacientes idosos com esta doença, este programa pode levar a um resultado geral pelo menos tão bom quanto os programas mieloablativos convencionais, como aqueles baseados em ciclofosfamida combinados com a mesma dose de bussulfano IV ou TBI. De fato, quando comparado a esses últimos programas, o regime de Bussulfan Fludarabina foi associado a menor mortalidade sem recaída, embora uma taxa de recaída mais alta ainda tenha sido documentada, mas não em todas as experiências publicadas. Ao todo, os resultados dos regimes de transplante padrão geralmente melhoraram e esses regimes mieloablativos mais recentes de Fludarabina com dose completa de Bussulfano intravenoso atingem TRM de 1 ano abaixo de 10%. Portanto, com base nessas considerações, o protocolo GITMO-AML.R2 foi projetado para comparar bussulfano intravenoso mais fludarabina (BuFlu) versus bussulfano (I.V. Bu; Busilvex®) mais ciclofosfamida (BuCy2) como regimes de condicionamento antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ( aloHSCT) em pacientes (idade entre 40 e 65 anos) com Leucemia Mielóide Aguda (LMA) em Remissão Completa (RC).

Portanto, com base nessas considerações, o protocolo GITMO-AML.R2 foi projetado para comparar bussulfano intravenoso mais fludarabina (BuFlu) versus bussulfano (I.V. Bu; Busilvex®) mais ciclofosfamida (BuCy2) como regimes de condicionamento antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ( aloHSCT) em pacientes (idade entre 40 e 65 anos) com Leucemia Mielóide Aguda (LMA) em Remissão Completa (RC).

O principal objetivo deste estudo é a avaliação da mortalidade relacionada ao transplante (TRM) em um ano de pacientes com LMA submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas após um regime de condicionamento de toxicidade reduzida (I.V.BuFlu) em comparação com o tratamento I.V. programa BuCy2.

Para este propósito, no braço IV BuCy2, o TRM de referência foi assumido como sendo de 25% (intervalo 16-50%), enquanto no braço IV BuFlu e um TRM estimado de 12,5% é assumido (intervalo 0-30%). O estudo é projetado para demonstrar uma redução de risco relativo de 50%. Para o teste bilateral orientado a eventos, foi considerada uma probabilidade de nível alfa de 0,05 (erro tipo I) e um poder de 80% (erro tipo II = 0,2). A razão entre o número de pacientes incluídos em cada braço é igual a 1:1. O tamanho de amostra necessário resultante é de 240 (120 pacientes em cada braço). A estimativa do tamanho da amostra é baseada no princípio de intenção de tratar.

O tempo de acúmulo é de 2,5 anos e um acompanhamento adicional de 2 anos está planejado após a entrada do último paciente no estudo e antes da análise final.