Бусульфан (БУ) плюс флударабин по сравнению с внутривенным введением БУ плюс циклофосфамид в качестве режимов кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при ОМЛ (GITMO-AMLR2)

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является потенциально излечивающим методом лечения пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ).

Эффективный режим кондиционирования основан на сочетании перорального бусульфана 4 мг/кг в день в 4 приема, по 1 мг/кг в каждый, в каждый из 4 последовательных дней (общая доза 16 мг/кг), с последующим введением CY 60 мг/кг внутривенно. в каждый из 2 дней подряд (BuCy2). Противолейкемическая активность этой последней программы была проверена и подтверждена в большинстве крупных рандомизированных клинических испытаний, проведенных у пациентов с ОМЛ и хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), у которых режим BU-CY был связан с выживаемостью и вероятностью рецидива, которые выгодно отличались от CY-Total. Режим облучения тела (ЧМТ). Программа BuCy2 считается золотым стандартом подготовительного режима для аллогенной трансплантации у пациентов с ОМЛ.

Тем не менее, в течение многих лет связанная с лечением токсичность всех этих полных миелоаблативных режимов кондиционирования существенно ограничивала общую применимость процедуры трансплантации к молодым пациентам с хорошим функциональным статусом (PS). Наблюдение за тем, что аллогенные трансплантаты стволовых клеток обладают потенциально излечивающим эффектом «трансплантат против лейкемии» (GVL) в дополнение к антилейкемическому действию миелоаблативных режимов кондиционирования, стало основным стимулом для разработки режимов кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC), направленных в первую очередь на обеспечение приживления трансплантата для обеспечения эффекта GVL при минимизации токсичности, связанной с режимом.

Наблюдение за тем, что аллогенные трансплантаты стволовых клеток обладают потенциально излечивающим эффектом «трансплантат против лейкемии» (GVL) в дополнение к антилейкемическому действию миелоаблативных режимов кондиционирования, стало основным стимулом для разработки режимов кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC), направленных в первую очередь на обеспечение приживления трансплантата для обеспечения эффекта GVL при минимизации токсичности, связанной с режимом. Как следствие, режимы кондиционирования пониженной интенсивности (RIC) могут дать возможность расширить доступ к аллогенной трансплантации для пациентов, которые ранее не считались подходящими кандидатами из-за их возраста и наличия сопутствующих заболеваний. Однако после большого первоначального энтузиазма стало ясно, что более интенсивное кондиционирование связано с меньшим риском рецидива после ТГСК. Таким образом, несмотря на то, что трансплантация ДИК открыла путь к использованию аллогенной ТСК у пациентов, на несколько лет старше верхней возрастной границы 60 лет, нельзя предполагать превосходство подхода ДИК даже в этой подгруппе пациентов. Вот почему в последнее время исследователи ищут программы кондиционирования, которые, хотя и лучше переносятся, все же могли бы сохранять сильную способность вызывать прямую абляцию лейкемического кроветворения. Это привело к новой концепции снижения токсичности, а не к программам кондиционирования с уменьшенной интенсивностью. Одна из таких программ основана на сочетании миелоаблативной дозы внутривенного бусульфана (0,8 мг/кг/сут в течение 4 дней) с флударабином (30 мг/м2/сут в течение 4 дней), который, как сообщается, является высокоэффективным при больных ОМЛ. У пожилых пациентов с этим заболеванием эта программа может привести к общему результату, по крайней мере, столь же хорошему, как и после традиционных миелоаблативных программ, таких как циклофосфамид в сочетании с той же дозой внутривенного бусульфана или ЧМТ. На самом деле, по сравнению с этими последними программами, было обнаружено, что схема приема бусульфана с флударабином связана с более низкой безрецидивной смертностью, хотя все же была зарегистрирована более высокая частота рецидивов, но не во всех опубликованных опытах. В целом результаты стандартных схем трансплантации в целом улучшились, и эти более новые миелоаблативные схемы флударабина с полной дозой внутривенного бусульфана достигают 1-летнего TRM ниже 10%. Таким образом, на основании этих соображений протокол GITMO-AML.R2 был разработан для сравнения внутривенного введения бусульфана плюс флударабин (BuFlu) и бусульфана (внутривенно Bu; Busilvex®) плюс циклофосфамид (BuCy2) в качестве режимов кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток ( аллоТГСК) у пациентов (в возрасте от 40 до 65 лет) с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в стадии полной ремиссии (ПР).

Таким образом, на основании этих соображений протокол GITMO-AML.R2 был разработан для сравнения внутривенного введения бусульфана плюс флударабин (BuFlu) и бусульфана (внутривенно Bu; Busilvex®) плюс циклофосфамид (BuCy2) в качестве режимов кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток ( аллоТГСК) у пациентов (в возрасте от 40 до 65 лет) с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в стадии полной ремиссии (ПР).

Основной целью этого исследования является оценка годовой смертности, связанной с трансплантацией (TRM) пациентов с ОМЛ, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток после режима кондиционирования с пониженной токсичностью (I.V.BuFlu) по сравнению с обычным внутривенным введением. Программа BuCy2.

С этой целью в группе внутривенного введения BuCy2 предполагалось, что эталонный TRM составляет 25% (диапазон 16–50%), тогда как в группе внутривенного введения BuFlu предполагается предполагаемое значение TRM 12,5% (диапазон 0–30%). Исследование предназначено для демонстрации снижения относительного риска на 50%. Для двухстороннего теста, управляемого событиями, была рассмотрена вероятность альфа-уровня 0,05 (ошибка типа I) и мощность 80% (ошибка типа II = 0,2). Соотношение между количеством пациентов, включенных в каждую группу, установлено равным 1:1. В результате требуемый размер выборки составляет 240 человек (по 120 пациентов в каждой группе). Оценка размера выборки основана на принципе намерения лечить.

Время накопления составляет 2,5 года, и после включения последнего пациента в исследование и перед окончательным анализом планируется дополнительное наблюдение в течение 2 лет.