Busulfán (BU) más fludarabina versus BU intravenoso más ciclofosfamida como regímenes de acondicionamiento previo trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) en LMA (GITMO-AMLR2)

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) es una modalidad de tratamiento potencialmente curativa para pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA).

Un régimen de acondicionamiento eficaz se basa en la asociación de 4 mg/kg de busulfán por vía oral al día en 4 dosis, cada una de 1 mg/kg, en cada uno de los 4 días sucesivos (dosis total, 16 mg/kg), seguida de 60 mg/kg de CY por vía intravenosa. en cada uno de 2 días sucesivos (BuCy2). La actividad antileucémica de este último programa se probó y confirmó en la mayoría de los grandes ensayos clínicos aleatorios realizados en pacientes con LMA y leucemia mieloide crónica (LMC) en los que el régimen BU-CY se asoció con probabilidades de supervivencia y recaída que se comparan favorablemente con el régimen CY-Total. Régimen de irradiación corporal (TBI). El programa BuCy2 se considera un régimen preparatorio estándar de oro para el trasplante alogénico en pacientes con LMA.

No obstante, durante muchos años las toxicidades relacionadas con el tratamiento de todos estos regímenes de acondicionamiento mieloablativo completo han limitado sustancialmente la aplicabilidad general del procedimiento de trasplante a pacientes jóvenes con un buen estado funcional (PS). La observación de que los alotrasplantes de células madre tienen un efecto potencialmente curativo de injerto contra leucemia (GVL) además de la acción antileucémica de los regímenes de acondicionamiento mieloablativo fue un gran estímulo para el desarrollo de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), dirigidos principalmente a asegurando el injerto para proporcionar el efecto GVL, mientras se minimiza la toxicidad relacionada con el régimen.

La observación de que los alotrasplantes de células madre tienen un efecto potencialmente curativo de injerto contra leucemia (GVL) además de la acción antileucémica de los regímenes de acondicionamiento mieloablativo fue un gran estímulo para el desarrollo de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), dirigidos principalmente a asegurando el injerto para proporcionar el efecto GVL, mientras se minimiza la toxicidad relacionada con el régimen. Como consecuencia, los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) podrían dar la posibilidad de ampliar el acceso al trasplante alogénico a pacientes que previamente no se habrían considerado candidatos razonables debido a su edad y por la presencia de comorbilidades. Sin embargo, después de mucho entusiasmo inicial, ha quedado claro que un acondicionamiento más intensivo se asocia con un menor riesgo de recaída después del HSCT. Por lo tanto, si bien está claro que los trasplantes RIC han abierto el camino para usar SCT alogénico en pacientes varios años mayores que el límite superior de 60 años, la superioridad del enfoque RIC no puede asumirse incluso en este subgrupo de pacientes. Esta es la razón por la que, más recientemente, los investigadores están buscando programas de acondicionamiento que, aunque se toleren mejor, aún puedan retener una fuerte capacidad de inducir una ablación directa de la hematopoyesis leucémica. Esto ha llevado al nuevo concepto de toxicidad reducida en lugar de programas de acondicionamiento de intensidad reducida. Uno de estos programas se basa en la asociación de una dosis mieloablativa de busulfán intravenoso (0,8 mg/kg/d durante 4 días), con fludarabina (30 mg/m2/d durante 4 días), que se ha informado como altamente eficaz en pacientes con LMA. En pacientes de edad avanzada con esta enfermedad, este programa podría conducir a un resultado general al menos tan bueno como el de los programas mieloablativos convencionales, como los basados ​​en ciclofosfamida combinada con la misma dosis de busulfano IV o TBI. De hecho, cuando se comparó con estos últimos programas, se encontró que el régimen de busulfán fludarabina se asoció con una mortalidad sin recaída más baja, aunque todavía se documentó una tasa de recaída más alta, pero no en todas las experiencias publicadas. En general, los resultados de los regímenes de trasplante estándar han mejorado en general y estos regímenes mieloablativos más nuevos de fludarabina con dosis completa de busulfano intravenoso logran una TRM de 1 año por debajo del 10 %. Por lo tanto, en base a estas consideraciones, el protocolo GITMO-AML.R2 ha sido diseñado para comparar busulfano intravenoso más fludarabina (BuFlu) versus busulfano (I.V. Bu; Busilvex®) más ciclofosfamida (BuCy2) como regímenes de acondicionamiento previo al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas ( alloHSCT) en pacientes (edad entre 40 y 65 años) con Leucemia Mieloide Aguda (LMA) en Remisión Completa (RC).

Por lo tanto, en base a estas consideraciones, el protocolo GITMO-AML.R2 ha sido diseñado para comparar busulfano intravenoso más fludarabina (BuFlu) versus busulfano (I.V. Bu; Busilvex®) más ciclofosfamida (BuCy2) como regímenes de acondicionamiento previo al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas ( alloHSCT) en pacientes (edad entre 40 y 65 años) con Leucemia Mieloide Aguda (LMA) en Remisión Completa (RC).

El objetivo principal de este ensayo es la evaluación de la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM, por sus siglas en inglés) de un año de pacientes con LMA que se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas después de un régimen de acondicionamiento de toxicidad reducida (I.V.BuFlu) en comparación con el tratamiento I.V. programa BuCy2.

Con este fin, en el brazo IV BuCy2, se supuso que la TRM de referencia era del 25 % (rango 16-50 %), mientras que en el brazo IV BuFlu se asumió una TRM estimada del 12,5 % (rango 0-30 %). El estudio está diseñado para demostrar una reducción del riesgo relativo del 50%. Para la prueba bilateral dirigida por eventos se ha considerado una probabilidad de nivel alfa de 0,05 (error tipo I) y una potencia del 80% (error tipo II=0,2). La relación entre el número de pacientes incluidos en cada brazo se establece igual a 1:1. El tamaño de muestra requerido resultante es 240 (120 pacientes en cada brazo). La estimación del tamaño de la muestra se basa en el principio de intención de tratar.

El tiempo de acumulación es de 2,5 años y se prevé un seguimiento adicional de 2 años después de la entrada del último paciente en el estudio y antes del análisis final.