Busulfan (BU) plus fludarabine versus intraveneuze BU plus cyclofosfamide als conditioneringsregime Voorafgaande allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) bij AML (GITMO-AMLR2)
Gerandomiseerde studie die i.v. Busulfan (Busilvex®) Plus Fludarabine (BuFlu) Versus Busilvex® Plus Cyclofosfamide (BuCy2) als conditioneringsregime Voorafgaande alloHSCT bij patiënten (leeftijd >= 40 en =
Het doel van deze prospectieve fase III, open-label, gerandomiseerde multicenter studie is om te evalueren of acute myeloïde leukemie (AML) oudere patiënten in complete remissie (CR) een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan na een conditioneringsregime met verminderde toxiciteit (I.V. BuFlu) zoals in vergelijking met de conventionele I.V.
Het BuCy2-programma zal ervaren:
- Een lagere transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM) 1 jaar na hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT)
Een vergelijkbare antileukemische activiteit en een vergelijkbaar of beter veiligheidsprofiel, in termen van:
- Vroege en/of late afstoting van het transplantaat
- Hematopoietisch en immunologisch herstel
- Chimerisme
- Toxiciteit en incidentie van veno-occlusieve ziekte (VOD)
- Acute (aGvHD) en chronische graft-versus-hostziekte (cGvHD)
- Cumulatieve incidentie van TRM op +100 dagen en 2 jaar na transplantatie
- Cumulatieve incidentie van terugval met 1 en 2 jaar na transplantatie
- Event-free (EFS) en totale overleving (OS) met 1 en 2 jaar na transplantatie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een potentieel curatieve behandelingsmethode voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML).
Een effectief conditioneringsregime is gebaseerd op de combinatie van oraal Busulfan 4 mg/kg dagelijks in 4 doses, elk van 1 mg/kg, op elk van de 4 opeenvolgende dagen (totale dosis, 16 mgkg), gevolgd door CY 60 mg/kg intraveneus op elk van 2 opeenvolgende dagen (BuCy2). De antileukemie-activiteit van dit laatste programma werd getest en bevestigd in de meeste grote gerandomiseerde klinische onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten met AML en chronische myeloïde leukemie (CML), waarbij het BU-CY-regime geassocieerd was met kansen op overleving en terugval die gunstig afsteken bij het CY-Total Lichaamsbestraling (TBI) regime. Het BuCy2-programma wordt beschouwd als een gouden standaard voorbereidingsregime voor allogene transplantatie bij AML-patiënten.
Desalniettemin hebben de behandelingsgerelateerde toxiciteiten van al deze volledige myeloablatieve conditioneringsregimes jarenlang de algemene toepasbaarheid van de transplantatieprocedure voor jonge patiënten met een goede prestatiestatus (PS) aanzienlijk beperkt. De observatie dat allogene stamceltransplantaties een potentieel curatief graft-versus-leukemie (GVL) effect hebben naast de antileukemische werking van myeloablatieve conditioneringsregimes, was een belangrijke stimulans voor de ontwikkeling van conditioneringsregimes met verminderde intensiteit (RIC), voornamelijk gericht op het veiligstellen van enting om het GVL-effect te bieden, terwijl regime-gerelateerde toxiciteit wordt geminimaliseerd.
De observatie dat allogene stamceltransplantaties een potentieel curatief graft-versus-leukemie (GVL) effect hebben naast de antileukemische werking van myeloablatieve conditioneringsregimes, was een belangrijke stimulans voor de ontwikkeling van conditioneringsregimes met verminderde intensiteit (RIC), voornamelijk gericht op het veiligstellen van enting om het GVL-effect te bieden, terwijl regime-gerelateerde toxiciteit wordt geminimaliseerd. Dientengevolge zouden regimes van conditionering met verminderde intensiteit (RIC) de mogelijkheid kunnen bieden om de toegang tot allogene transplantatie uit te breiden tot patiënten die voorheen niet als redelijke kandidaten zouden worden beschouwd vanwege hun leeftijd en vanwege de aanwezigheid van comorbiditeiten. Na veel aanvankelijk enthousiasme is echter duidelijk geworden dat een intensievere conditionering gepaard gaat met een verminderd risico op terugval na HSCT. Hoewel het dus duidelijk is dat RIC-transplantaties de weg hebben vrijgemaakt voor het gebruik van allogene SCT bij patiënten die enkele jaren ouder zijn dan de bovengrens van 60 jaar, kan de superioriteit van de RIC-benadering zelfs bij deze subgroep van patiënten niet worden aangenomen. Dit is de reden waarom onderzoekers meer recentelijk op zoek zijn naar conditioneringsprogramma's die, hoewel beter verdragen, toch een sterk vermogen kunnen behouden om een directe ablatie van de leukemische hematopoëse te induceren. Dit heeft geleid tot het nieuwe concept van verminderde toxiciteit in plaats van conditioneringsprogramma's met verminderde intensiteit. Een van die programma's is gebaseerd op de combinatie van een myeloablatieve dosis van intraveneus busulfan (0,8 mg/kg/dag gedurende 4 dagen) met fludarabine (30 mg/m2/dag gedurende 4 dagen), waarvan is gemeld dat het zeer effectief is bij patiënten met AML. Bij oudere patiënten met deze ziekte kan dit programma leiden tot een algemeen resultaat dat minstens zo goed is als dat van conventionele myeloablatieve programma's, zoals programma's op basis van cyclofosfamide gecombineerd met dezelfde dosis IV Busulfan of TBI. In vergelijking met deze laatste programma's bleek het Busulfan Fludarabine-regime zelfs geassocieerd te zijn met een lagere niet-terugvalmortaliteit, hoewel er nog steeds een hoger terugvalpercentage werd gedocumenteerd, maar niet in alle gepubliceerde ervaringen. Over het algemeen zijn de resultaten voor standaard transplantatieregimes over het algemeen verbeterd en deze nieuwere myeloablatieve regimes van fludarabine met een volledige dosis intraveneus busulfan bereiken een TRM van 1 jaar onder de 10%. Op basis van deze overwegingen is protocol GITMO-AML.R2 ontworpen om intraveneus Busulfan plus Fludarabine (BuFlu) te vergelijken met Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus Cyclofosfamide (BuCy2) als conditioneringsregimes voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ( alloHSCT) bij patiënten (tussen 40 en 65 jaar) met acute myeloïde leukemie (AML) in complete remissie (CR).
Op basis van deze overwegingen is protocol GITMO-AML.R2 ontworpen om intraveneus Busulfan plus Fludarabine (BuFlu) te vergelijken met Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus Cyclofosfamide (BuCy2) als conditioneringsregimes voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ( alloHSCT) bij patiënten (tussen 40 en 65 jaar) met acute myeloïde leukemie (AML) in complete remissie (CR).
Het hoofddoel van deze studie is de evaluatie van een jaar transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM) van AML-patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan na een conditioneringsregime met verminderde toxiciteit (I.V.BuFlu) in vergelijking met de conventionele I.V. BuCy2-programma.
Hiertoe werd in de IV BuCy2-arm aangenomen dat de referentie-TRM 25% was (bereik 16-50%), terwijl in de IV BuFlu-arm werd uitgegaan van een geschatte 12,5% TRM (bereik 0-30%). De studie is opgezet om een relatieve risicoreductie van 50% aan te tonen. Voor de gebeurtenisgestuurde tweezijdige test is rekening gehouden met een waarschijnlijkheid op alfaniveau van 0,05 (type I-fout) en een vermogen van 80% (type II-fout = 0,2). De verhouding tussen het aantal patiënten in elke arm is gelijk gesteld aan 1:1. De resulterende vereiste steekproefomvang is 240 (120 patiënten in elke arm). De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op het intention-to-treat-principe.
De opbouwtijd is 2,5 jaar en een extra follow-up van 2 jaar is gepland na de laatste opname van de patiënt in het onderzoek en vóór de uiteindelijke analyse.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Tel Hashomer, Israël
- Chaim Sheba Medical Center
-
-
-
-
-
Alessandria, Italië
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
-
Ancona, Italië
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
-
Bari, Italië
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
-
Bergamo, Italië, 24128
- Ospedali Riuniti di Bergamo
-
Bolzano, Italië
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
-
Brescia, Italië
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
-
Catania, Italië
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
-
Cuneo, Italië
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
-
Firenze, Italië
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
-
Genova, Italië
- AOU-IRCCS San Martino-IST Ematologia II
-
Milano, Italië
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
-
Milano, Italië
- U.O. Ematologia I - Centro Trapianti di Midollo - Ospedale Maggiore - Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
-
Monza, Italië
- Cattedra di Medicina Interna ed Ematologia - Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
-
Napoli, Italië
- A.O.U. Policlinico Federico II
-
Palermo, Italië
- AOR Villa Sofia-Cervello - Bone Marrow Transplant Unit
-
Pavia, Italië
- IRCCS Policlinico S. Matteo
-
Pescara, Italië
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
-
Roma, Italië
- Policlinico Universitario Tor Vergata
-
Roma, Italië
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
-
Roma, Italië
- Sapienza University
-
Siena, Italië
- Az. Ospedaliera Universitaria Senese - Divisione Ematologia e Trapianti
-
Torino, Italië
- AOU Città della Salute e della Scienza
-
Udine, Italië
- Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
-
Vicenza, Italië
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
-
-
Foggia
-
San Giovanni Rotondo, Foggia, Italië, 71013
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten
- Leeftijd ouder dan 40 en jonger dan 65 jaar
- Diagnose van AML (FAB- of WHO-classificatie) bij volledige remissie (CR)
- Beschikbaarheid van een HLA-compatibele broer of zus of niet-verwante donor
- Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming
- Centrale Veneuze toegang (Centrale KT) beveiligd door middel van een verblijfskatheter.
- Levensverwachting niet ernstig beperkt door bijkomende ziekte. Donateurs
- Leeftijd tussen 18 jaar en 65 jaar inclusief.
- Beschikbaarheid van een HLA-identieke broer/zus-donor (MRD) of HLA-compatibele niet-verwante donor (MUD). Donorselectie is gebaseerd op moleculaire typering met hoge resolutie (4 cijfers) van de HLA-genloci klasse I (HLA-A, B en C) en klasse II (DRB1). In het geval dat er geen volledig identieke donor van klasse I en klasse II (8 van de 8 genloci) kan worden geïdentificeerd, is één antigeen/allel-dispariteit (klasse I) of één allel-dispariteit (klasse II, DRB1) tussen patiënt en donor acceptabel. In ieder geval moet de mate van histocompatibiliteit tussen patiënt en donor voldoen aan de minimale mate van matching die is vastgesteld door de Italiaanse Bone Marrow Donor Registry.
Uitsluitingscriteria:
Patiënten
AML-patiënten in 1e CR met:
- t(15;17) of promyelocytische leukemie/retinoïnezuurreceptorgentranslocatie, PML/RARa-positieve APL
- t(8;21)(q22;q22) met aantal witte bloedcellen (WBC) bij diagnose minder dan 20 x 109/l zonder bijkomende ongunstige cytogenetische afwijkingen.
- inv(16) of t(16;16)(p13;q22) zonder aanvullende ongunstige cytogenetische afwijkingen.
- Eerdere allogene transplantatie Slecht gecontroleerde arteriële hypertensie met bloeddruk boven 150/90 op standaardmedicatie
- Acuut myocardinfarct (AMI) in de afgelopen 12 maanden
- Positieve zwangerschapstest (bij vrouwen die niet in de overgang zijn)
- Positieve hiv-serologie
- Elke belangrijke orgaandisfunctie
- Pulmonale disfunctie (Fraction Ejection Volume, FEV1
- Leverdisfunctie (serumbilirubine >1,5 mg% of serumtransaminasen >2x UNL)
- Chronische actieve hepatitis of cirrose
- Hartdisfunctie (LVEF
- Chronische nierinsufficiëntie (serumcreatinine >1,5 mg/dl of creatinineklaring
- Invasieve schimmelinfectie nog evolutief op het moment van registratie
- Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
- Ongecontroleerde orale/tandinfecties
- Abnormale tandheelkundige evaluatie
- Patiënt heeft een andere progressieve maligne ziekte of een voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
- Ernstige psychiatrische ziekte of een andere stoornis die het vermogen om echt geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek in gevaar brengt
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: I. V. Busulfan plus Cyclofosfamide
Conventioneel conditioneringsregime met intraveneuze (i.v.) Busulfan (Busilvex), 12,8 mg/kg gevolgd door Cyclofosfamide, 120 mg/kg iv.
|
IV Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Dag -9: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -8: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -7: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -6: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -5: Rust Gevolgd door: Cyclofosfamide, 120 mg/kg iv: Dag -4: 60 mg/kg Dag -3: 60 mg/kg
Andere namen:
|
|
Experimenteel: IV Busulfan plus Fludarabine
Conditioneringsregime met verminderde toxiciteit met intraveneuze (i.v.)Busulfan (Busilvex), 12,8 mg/kg plus Fludarabine, 4 x 40 mg/m².
|
IV Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Dag -6: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -5: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -4: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doses Dag -3: 0,8 mg/kg/dosis x 4 doseringen plus: Fludarabine, 4 x 40 mg/m² iv: Dag -6: 40 mg/m² Dag -5: 40 mg/m² Dag -4: 40 mg/m² Dag -3: 40 mg/m²
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM)
Tijdsspanne: 1 jaar na transplantatie
|
Het primaire eindpunt is het bepalen van de cumulatieve incidentie van transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM), gedefinieerd als non-recidivemortaliteit. Beoordeling vindt plaats 1 jaar na transplantatie. TRM wordt gedefinieerd als elk overlijden door andere oorzaken dan terugval en/of voortschrijdende ziekte. Sterfgevallen na aanhoudende terugval na transplantatie worden gecategoriseerd als te wijten aan de ziekte, ongeacht de directe oorzaak. |
1 jaar na transplantatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beoordeling in de twee takken van het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel
Tijdsspanne: 30-60-100-180 dagen, 1-2 jaar
|
Beoordeling in de twee takken van het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel gedefinieerd als: vroege en/of late afstoting van het transplantaat, hematopoëtisch herstel, chimerisme, toxiciteit en incidentie van VOD, incidentie en ernst van acute (aGvHD) en chronische graft-versus-hostziekte ( cGvHD), cumulatieve incidentie van TRM, terugval, gebeurtenisvrij (EFS) en algehele overleving (OS)
|
30-60-100-180 dagen, 1-2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alessandro AR Rambaldi, Professor, A.O. Papa Giovanni XXIII
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Leukemie
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Cyclofosfamide
- Fludarabine
- Busulfan
Andere studie-ID-nummers
- GITMO AMLR2
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .