Busulfan (BU) plus fludarabina vs dożylna BU plus cyklofosfamid jako schematy kondycjonujące Przed allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w AML (GITMO-AMLR2)
Randomizowane badanie porównujące i.v. Busulfan (Busilvex®) plus fludarabina (BuFlu) w porównaniu z Busilvex® plus cyklofosfamid (BuCy2) jako schematy kondycjonujące przed alloHSCT u pacjentów (wiek >= 40 i =
Celem tego prospektywnego, otwartego, wieloośrodkowego badania fazy III jest ocena, czy pacjenci w podeszłym wieku z ostrą białaczką szpikową (AML) w stanie całkowitej remisji (CR) poddawani są allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych po schemacie kondycjonowania o zmniejszonej toksyczności (I.V. BuFlu) jako w porównaniu z konwencjonalnym I.V.
Program BuCy2 doświadczy:
- Niższa śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) po 1 roku od przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)
Podobna aktywność przeciwbiałaczkowa i podobny lub lepszy profil bezpieczeństwa pod względem:
- Wczesne i/lub późne odrzucenie przeszczepu
- Regeneracja hematopoetyczna i immunologiczna
- Chimeryzm
- Toksyczność i częstość występowania choroby zarostowej żył (VOD)
- Ostra (aGvHD) i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGvHD)
- Skumulowana częstość występowania TRM po +100 dniach i 2 latach po przeszczepie
- Skumulowana częstość nawrotów po 1 i 2 latach od przeszczepu
- Wolne od zdarzeń (EFS) i całkowite przeżycie (OS) o 1 i 2 lata po przeszczepie
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest potencjalnie leczniczą metodą leczenia pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).
Skuteczny schemat kondycjonowania opiera się na doustnym podawaniu busulfanu 4 mg/kg dziennie w 4 dawkach, każda po 1 mg/kg, w każdym z 4 kolejnych dni (całkowita dawka, 16 mgkg), a następnie dożylnie CY 60 mg/kg w każdym z 2 kolejnych dni (BuCy2). Działanie przeciwbiałaczkowe tego ostatniego programu zostało przetestowane i potwierdzone w większości dużych randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych na pacjentach z AML i przewlekłą białaczką szpikową (CML), w których schemat BU-CY był związany z prawdopodobieństwem przeżycia i nawrotu, które wypada korzystnie w porównaniu z całkowitym CY Schemat naświetlania ciała (TBI). Program BuCy2 jest uważany za złoty standard schematu przygotowawczego do przeszczepów allogenicznych u pacjentów z AML.
Niemniej jednak przez wiele lat toksyczność związana z leczeniem wszystkich tych pełnych schematów kondycjonowania mieloablacyjnego znacznie ograniczyła ogólną przydatność procedury przeszczepu do młodych pacjentów w dobrym stanie sprawności (PS). Obserwacja, że allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych mają potencjalnie leczniczy efekt przeszczepu przeciwko białaczce (GVL), oprócz działania przeciwbiałaczkowego mieloablacyjnych schematów kondycjonowania, była głównym bodźcem do opracowania schematów kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC), ukierunkowanych głównie na zabezpieczenie wszczepienia w celu zapewnienia efektu GVL, przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności związanej z reżimem.
Obserwacja, że allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych mają potencjalnie leczniczy efekt przeszczepu przeciwko białaczce (GVL), oprócz działania przeciwbiałaczkowego mieloablacyjnych schematów kondycjonowania, była głównym bodźcem do opracowania schematów kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC), ukierunkowanych głównie na zabezpieczenie wszczepienia w celu zapewnienia efektu GVL, przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności związanej z reżimem. W konsekwencji schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) mogą dać możliwość rozszerzenia dostępu do przeszczepu allogenicznego pacjentom, którzy wcześniej nie byliby uznawani za rozsądnych kandydatów ze względu na wiek i obecność chorób współistniejących. Jednak po początkowym entuzjazmie stało się jasne, że bardziej intensywne kondycjonowanie wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem nawrotu choroby po HSCT. Dlatego, o ile jest oczywiste, że przeszczepy RIC otworzyły drogę do zastosowania allogenicznej SCT u pacjentów starszych o kilka lat od górnej granicy wieku 60 lat, o tyle nie można zakładać wyższości podejścia RIC nawet w tej podgrupie pacjentów. Dlatego ostatnio badacze poszukują programów kondycjonujących, które choć lepiej tolerowane, nadal mogą zachować silną zdolność wywoływania bezpośredniej ablacji hematopoezy białaczkowej. Doprowadziło to do nowej koncepcji programów kondycjonowania o zmniejszonej toksyczności, a nie o zmniejszonej intensywności. Jeden z takich programów opiera się na skojarzeniu mieloablacyjnej dawki dożylnego busulfanu (0,8 mg/kg/d przez 4 dni) z fludarabiną (30 mg/m2/d przez 4 dni), która została opisana jako wysoce skuteczna w pacjentów z AML. U pacjentów w podeszłym wieku z tą chorobą program ten może prowadzić do ogólnego wyniku co najmniej tak dobrego, jak po konwencjonalnych programach mieloablacyjnych, takich jak te oparte na cyklofosfamidzie połączonym z tą samą dawką busulfanu dożylnego lub TBI. W rzeczywistości, w porównaniu z tymi ostatnimi programami, stwierdzono, że schemat Busulfan Fludarabine wiąże się z niższą śmiertelnością bez nawrotów, chociaż nadal udokumentowano wyższy wskaźnik nawrotów, ale nie we wszystkich opublikowanych doświadczeniach. Podsumowując, wyniki w przypadku standardowych schematów przeszczepów ogólnie się poprawiły, a te nowsze schematy mieloablacyjne fludarabiny z pełną dawką dożylnego busulfanu osiągają 1 rok TRM poniżej 10%. Tak więc, w oparciu o te rozważania, opracowano protokół GITMO-AML.R2 w celu porównania dożylnego podania busulfanu z fludarabiną (BuFlu) z podaniem busulfanu (IV Bu; Busilvex®) z cyklofosfamidem (BuCy2) jako schematów kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych ( alloHSCT) u pacjentów (w wieku od 40 do 65 lat) z ostrą białaczką szpikową (AML) w całkowitej remisji (CR).
Tak więc, w oparciu o te rozważania, opracowano protokół GITMO-AML.R2 w celu porównania dożylnego podania busulfanu z fludarabiną (BuFlu) z podaniem busulfanu (IV Bu; Busilvex®) z cyklofosfamidem (BuCy2) jako schematów kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych ( alloHSCT) u pacjentów (w wieku od 40 do 65 lat) z ostrą białaczką szpikową (AML) w całkowitej remisji (CR).
Głównym celem tego badania jest ocena rocznej śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM) pacjentów z AML poddawanych allogenicznemu przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych po schemacie kondycjonowania o zmniejszonej toksyczności (IVBuFlu) w porównaniu z konwencjonalnym I.V. programu BuCy2.
W tym celu w ramieniu IV BuCy2 przyjęto referencyjne TRM na poziomie 25% (zakres 16-50%), podczas gdy w ramieniu IV BuFlu przyjęto szacunkowe 12,5% TRM (zakres 0-30%). Badanie ma na celu wykazanie względnego zmniejszenia ryzyka o 50%. W przypadku dwustronnego testu sterowanego zdarzeniami przyjęto prawdopodobieństwo na poziomie alfa 0,05 (błąd typu I) i moc 80% (błąd typu II = 0,2). Stosunek liczby pacjentów włączonych do każdego ramienia jest równy 1:1. Wynikowa wymagana wielkość próby wynosi 240 (120 pacjentów w każdym ramieniu). Szacowanie wielkości próby opiera się na zasadzie zamiaru leczenia.
Czas naliczania wynosi 2,5 roku, a dodatkowa 2-letnia obserwacja jest planowana po wejściu ostatniego pacjenta do badania i przed ostateczną analizą.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Tel Hashomer, Izrael
- Chaim Sheba Medical Center
-
-
-
-
-
Alessandria, Włochy
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
-
Ancona, Włochy
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
-
Bari, Włochy
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
-
Bergamo, Włochy, 24128
- Ospedali Riuniti di Bergamo
-
Bolzano, Włochy
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
-
Brescia, Włochy
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
-
Catania, Włochy
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
-
Cuneo, Włochy
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
-
Firenze, Włochy
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
-
Genova, Włochy
- AOU-IRCCS San Martino-IST Ematologia II
-
Milano, Włochy
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
-
Milano, Włochy
- U.O. Ematologia I - Centro Trapianti di Midollo - Ospedale Maggiore - Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
-
Monza, Włochy
- Cattedra di Medicina Interna ed Ematologia - Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
-
Napoli, Włochy
- A.O.U. Policlinico Federico II
-
Palermo, Włochy
- AOR Villa Sofia-Cervello - Bone Marrow Transplant Unit
-
Pavia, Włochy
- IRCCS Policlinico S. Matteo
-
Pescara, Włochy
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
-
Roma, Włochy
- Policlinico Universitario Tor Vergata
-
Roma, Włochy
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
-
Roma, Włochy
- Sapienza University
-
Siena, Włochy
- Az. Ospedaliera Universitaria Senese - Divisione Ematologia e Trapianti
-
Torino, Włochy
- AOU Città della Salute e della Scienza
-
Udine, Włochy
- Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
-
Vicenza, Włochy
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
-
-
Foggia
-
San Giovanni Rotondo, Foggia, Włochy, 71013
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci
- Wiek powyżej 40 i mniej niż 65 lat
- Rozpoznanie AML (klasyfikacja FAB lub WHO) w całkowitej remisji (CR)
- Dostępność rodzeństwa zgodnego z HLA lub dawcy niespokrewnionego
- Stan sprawności: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Pisemna i podpisana świadoma zgoda
- Centralny dostęp żylny (Central KT) zabezpieczony przez założony na stałe cewnik.
- Oczekiwana długość życia nie jest poważnie ograniczona przez współistniejącą chorobę. Darczyńcy
- Wiek od 18 do 65 lat włącznie.
- Dostępność rodzeństwa dawcy identycznego z HLA (MRD) lub dawcy niespokrewnionego zgodnego z HLA (MUD). Wybór dawców opiera się na typowaniu molekularnym w wysokiej rozdzielczości (4 cyfry) loci genów HLA klasy I (HLA-A, B i C) oraz klasy II (DRB1). W przypadku, gdy nie można zidentyfikować całkowicie identycznego dawcy klasy I i klasy II (8 z 8 loci genów), dopuszczalna jest jedna rozbieżność antygen/allel (klasa I) lub jedna rozbieżność alleli (klasa II, DRB1) między pacjentem a dawcą. W każdym przypadku stopień zgodności tkankowej między pacjentem a dawcą musi być zgodny z minimalnym stopniem zgodności ustalonym przez Włoski Rejestr Dawców Szpiku Kostnego.
Kryteria wyłączenia:
Pacjenci
Pacjenci z AML w 1 CR z:
- t(15;17) lub białaczka promielocytowa/translokacja genu receptora kwasu retinowego, APL PML/RARα dodatni
- t(8;21)(q22;q22) z liczbą białych krwinek (WBC) w chwili rozpoznania poniżej 20 x 109/l bez dodatkowych niekorzystnych nieprawidłowości cytogenetycznych.
- inv(16) lub t(16;16)(p13;q22) bez dodatkowych niekorzystnych nieprawidłowości cytogenetycznych.
- Poprzedni przeszczep allogeniczny Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze z ciśnieniem krwi powyżej 150/90 przy standardowym leczeniu
- Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) w ciągu ostatnich 12 miesięcy
- Pozytywny test ciążowy (u kobiet nie w okresie menopauzy)
- Pozytywna serologia HIV
- Każda poważna dysfunkcja narządu
- Dysfunkcja płuc (frakcja objętości wyrzutowej, FEV1
- Zaburzenia czynności wątroby (bilirubina w surowicy >1,5 mg% lub aminotransferaz w surowicy >2x UNL)
- Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub marskość wątroby
- Dysfunkcja serca (LVEF
- Przewlekła niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny
- Inwazyjne zakażenie grzybicze nadal ewoluuje w momencie rejestracji
- Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
- Niekontrolowane infekcje jamy ustnej / zębów
- Nieprawidłowa ocena zębów
- Pacjent ma inną postępującą chorobę nowotworową lub historię innych nowotworów złośliwych w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
- Ciężka choroba psychiczna lub jakiekolwiek zaburzenie, które upośledza zdolność do wyrażenia prawdziwie świadomej zgody na udział w tym badaniu
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: IV Busulfan plus cyklofosfamid
Konwencjonalny schemat kondycjonowania z dożylnym (i.v.) busulfanem (Busilvex), 12,8 mg/kg, a następnie cyklofosfamidem, 120 mg/kg iv.
|
IV Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Dzień -9: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -8: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -7: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -6: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -5: Odpoczynek Śledzony przez: Cyklofosfamid, 120 mg/kg dożylnie: Dzień -4: 60 mg/kg Dzień -3: 60 mg/kg
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: IV Busulfan plus Fludarabina
Schemat kondycjonowania o zmniejszonej toksyczności z dożylnym (i.v.) busulfanem (Busilvex), 12,8 mg/kg plus fludarabina, 4 x 40 mg/m².
|
IV Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg: Dzień -6: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -5: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -4: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki Dzień -3: 0,8 mg/kg/dawkę x 4 dawki plus: Fludarabina, 4 x 40 mg/m² iv.: Dzień -6: 40 mg/m² Dzień -5: 40 mg/m² Dzień -4: 40 mg/m² Dzień -3: 40 mg/m²
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
śmiertelność związana z przeszczepami (TRM)
Ramy czasowe: 1 rok po przeszczepie
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym jest określenie skumulowanej częstości występowania śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM), zdefiniowanej jako śmiertelność bez nawrotu. Ocena zostanie przeprowadzona po roku od przeszczepu. TRM zostanie zdefiniowany jako każdy zgon z przyczyn innych niż nawrót i/lub postępująca choroba. Zgony po uporczywym nawrocie po przeszczepie zostaną sklasyfikowane jako spowodowane chorobą, niezależnie od bezpośredniej przyczyny. |
1 rok po przeszczepie
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena w dwóch ramionach profilu bezpieczeństwa i skuteczności
Ramy czasowe: 30-60-100-180 dni, 1-2 lata
|
Ocena w dwóch ramionach profilu bezpieczeństwa i skuteczności zdefiniowanego jako: wczesne i/lub późne odrzucenie przeszczepu, powrót układu krwiotwórczego, chimeryzm, toksyczność i częstość występowania VOD, częstość występowania i ciężkość ostrej (aGvHD) i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ( cGvHD), skumulowana częstość TRM, nawrót, czas wolny od zdarzeń (EFS) i całkowity czas przeżycia (OS)
|
30-60-100-180 dni, 1-2 lata
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Alessandro AR Rambaldi, Professor, A.O. Papa Giovanni XXIII
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Białaczka
- Białaczka, mieloidalna
- Białaczka, szpikowa, ostra
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe, alkilujące
- Środki alkilujące
- Agoniści mieloablacyjni
- Cyklofosfamid
- Fludarabina
- Busulfan
Inne numery identyfikacyjne badania
- GITMO AMLR2
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .