Busulfan (BU) plus fludarabine vs BU intraveineux plus cyclophosphamide comme schémas de conditionnement avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans la LAM (GITMO-AMLR2)
Étude randomisée comparant i.v. Busulfan (Busilvex®) plus fludarabine (BuFlu) versus Busilvex® plus cyclophosphamide (BuCy2) comme schémas de conditionnement avant AlloHSCT chez les patients (âge >= 40 et =
Le but de cette étude multicentrique prospective, ouverte et randomisée de phase III est d'évaluer si les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) en rémission complète (RC) subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement à toxicité réduite (I.V. BuFlu) comme par rapport à l'I.V. classique.
Le programme BuCy2 connaîtra :
- Une mortalité liée à la greffe (TRM) plus faible à 1 an après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Une activité anti-leucémique similaire et un profil de sécurité similaire ou supérieur, en termes de :
- Rejet de greffe précoce et/ou tardif
- Récupération hématopoïétique et immunologique
- Chimérisme
- Toxicité et incidence de la maladie veino-occlusive (MVO)
- Maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) et chronique (cGvHD)
- Incidence cumulée de TRM à +100 jours et 2 ans après la greffe
- Incidence cumulée des rechutes 1 et 2 ans après la greffe
- Survie sans événement (EFS) et survie globale (OS) à 1 et 2 ans après la greffe
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est une modalité de traitement potentiellement curative pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Un schéma de conditionnement efficace repose sur l'association de Busulfan oral 4 mg/kg par jour en 4 prises de 1 mg/kg chacune, sur chacun des 4 jours successifs (dose totale, 16 mgkg), suivi de CY 60 mg/kg par voie intraveineuse sur chacun des 2 jours successifs (BuCy2). L'activité antileucémique de ce dernier programme a été testée et confirmée dans la plupart des grands essais cliniques randomisés menés chez des patients atteints de LAM et de leucémie myéloïde chronique (LMC) dans lesquels le régime BU-CY était associé à des probabilités de survie et de rechute qui se comparent favorablement au CY-Total Régime d'irradiation corporelle (TBI). Le programme BuCy2 est considéré comme un régime de préparation de référence pour la transplantation allogénique chez les patients atteints de LAM.
Néanmoins, pendant de nombreuses années, les toxicités liées au traitement de tous ces régimes de conditionnement myéloablatif complet ont considérablement limité l'applicabilité globale de la procédure de greffe aux jeunes patients ayant un bon indice de performance (EP). L'observation que les greffes allogéniques de cellules souches ont un effet potentiellement curatif du greffon contre la leucémie (GVL) en plus de l'action antileucémique des schémas de conditionnement myéloablatif a été un stimulant majeur pour le développement de schémas de conditionnement à intensité réduite (RIC), visant principalement à assurer la prise de greffe pour fournir l'effet GVL, tout en minimisant la toxicité liée au régime.
L'observation que les greffes allogéniques de cellules souches ont un effet potentiellement curatif du greffon contre la leucémie (GVL) en plus de l'action antileucémique des schémas de conditionnement myéloablatif a été un stimulant majeur pour le développement de schémas de conditionnement à intensité réduite (RIC), visant principalement à assurer la prise de greffe pour fournir l'effet GVL, tout en minimisant la toxicité liée au régime. En conséquence, les régimes de conditionnement à intensité réduite (RIC) pourraient donner la possibilité d'étendre l'accès à la transplantation allogénique à des patients qui n'auraient pas été considérés auparavant comme des candidats raisonnables en raison de leur âge et de la présence de comorbidités. Cependant, après beaucoup d'enthousiasme initial, il est devenu clair qu'un conditionnement plus intensif est associé à un risque réduit de rechute après GCSH. Par conséquent, s'il est clair que les greffes RIC ont ouvert la voie à l'utilisation de la SCT allogénique chez les patients plusieurs années plus âgés que la limite d'âge supérieure de 60 ans, la supériorité de l'approche RIC ne peut être présumée même dans ce sous-groupe de patients. C'est pourquoi, plus récemment, les chercheurs recherchent des programmes de conditionnement qui, bien que mieux tolérés, pourraient conserver une forte capacité à induire une ablation directe de l'hématopoïèse leucémique. Cela a conduit au nouveau concept de toxicité réduite plutôt que de programmes de conditionnement à intensité réduite. L'un de ces programmes repose sur l'association d'une dose myéloablative de Busulfan intraveineux (0,8 mg/kg/j pendant 4 jours), avec la Fludarabine (30 mg/m2/j pendant 4 jours) qui a été rapportée comme très efficace dans patients atteints de LAM. Chez les patients âgés atteints de cette maladie, ce programme pourrait conduire à un résultat global au moins aussi bon que celui des programmes myéloablatifs classiques tels que ceux à base de Cyclophosphamide associé à la même dose de Busulfan IV ou le TBI. En fait, par rapport à ces derniers programmes, le régime Busulfan Fludarabine s'est avéré associé à une mortalité sans rechute plus faible, bien qu'un taux de rechute plus élevé ait toujours été documenté, mais pas dans toutes les expériences publiées. Dans l'ensemble, les résultats des schémas de transplantation standard se sont généralement améliorés et ces nouveaux schémas myéloablatifs de fludarabine avec busulfan intraveineux à dose complète atteignent un TRM inférieur à 10 %. Ainsi, sur la base de ces considérations, le protocole GITMO-AML.R2 a été conçu pour comparer le busulfan intraveineux plus fludarabine (BuFlu) par rapport au busulfan (I.V. Bu ; Busilvex®) plus cyclophosphamide (BuCy2) en tant que régimes de conditionnement avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ( alloHSCT) chez des patients (âgés de 40 à 65 ans) atteints de Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA) en Rémission Complète (RC).
Ainsi, sur la base de ces considérations, le protocole GITMO-AML.R2 a été conçu pour comparer le busulfan intraveineux plus fludarabine (BuFlu) par rapport au busulfan (I.V. Bu ; Busilvex®) plus cyclophosphamide (BuCy2) en tant que régimes de conditionnement avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ( alloHSCT) chez des patients (âgés de 40 à 65 ans) atteints de Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA) en Rémission Complète (RC).
L'objectif principal de cet essai est l'évaluation de la mortalité liée à la greffe (TRM) à un an des patients atteints de LAM subissant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement à toxicité réduite (I.V.BuFlu) par rapport à l'I.V. Programme BuCy2.
À cette fin, dans le bras IV BuCy2, le TRM de référence a été supposé être de 25 % (intervalle de 16 à 50 %) tandis que dans le bras IV BuFlu et un TRM estimé à 12,5 % est supposé (intervalle de 0 à 30 %). L'étude est conçue pour démontrer une réduction du risque relatif de 50 %. Pour le test bilatéral événementiel, une probabilité de niveau alpha de 0,05 (erreur de type I) et une puissance de 80 % (erreur de type II = 0,2) ont été prises en compte. Le rapport entre le nombre de patients inclus dans chaque bras est fixé égal à 1:1. La taille d'échantillon requise résultante est de 240 (120 patients dans chaque bras). L'estimation de la taille de l'échantillon est basée sur le principe de l'intention de traiter.
Le délai de recrutement est de 2,5 ans, et un suivi supplémentaire de 2 ans est prévu après la dernière entrée du patient dans l'étude et avant l'analyse finale.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Tel Hashomer, Israël
- Chaim Sheba Medical Center
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Alessandria, Italie
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Ancona, Italie
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
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Bari, Italie
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
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Bergamo, Italie, 24128
- Ospedali Riuniti di Bergamo
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Bolzano, Italie
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
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Brescia, Italie
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
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Catania, Italie
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
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Cuneo, Italie
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
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Firenze, Italie
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
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Genova, Italie
- AOU-IRCCS San Martino-IST Ematologia II
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Milano, Italie
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano, Italie
- U.O. Ematologia I - Centro Trapianti di Midollo - Ospedale Maggiore - Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
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Monza, Italie
- Cattedra di Medicina Interna ed Ematologia - Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
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Napoli, Italie
- A.O.U. Policlinico Federico II
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Palermo, Italie
- AOR Villa Sofia-Cervello - Bone Marrow Transplant Unit
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Pavia, Italie
- IRCCS Policlinico S. Matteo
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Pescara, Italie
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
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Roma, Italie
- Policlinico Universitario Tor Vergata
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Roma, Italie
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
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Roma, Italie
- Sapienza University
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Siena, Italie
- Az. Ospedaliera Universitaria Senese - Divisione Ematologia e Trapianti
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Torino, Italie
- AOU Città della Salute e della Scienza
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Udine, Italie
- Clinica Ematologica - Policlinico Universitario
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Vicenza, Italie
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
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Foggia
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San Giovanni Rotondo, Foggia, Italie, 71013
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients
- Avoir plus de 40 ans et moins de 65 ans
- Diagnostic de LAM (classification FAB ou OMS) en Rémission Complète (RC)
- Disponibilité d'un frère ou d'une sœur HLA compatible ou d'un donneur non apparenté
- Statut de performance : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Consentement éclairé écrit et signé
- Accès veineux central (Central KT) sécurisé par un cathéter à demeure.
- Espérance de vie non sévèrement limitée par une maladie concomitante. Donateurs
- Âge compris entre 18 ans et 65 ans inclus.
- Disponibilité d'un donneur frère ou sœur HLA identique (MRD) ou d'un donneur non apparenté compatible HLA (MUD). La sélection des donneurs est basée sur le typage moléculaire à haute résolution (4 chiffres) des loci du gène HLA de classe I (HLA-A, B et C) et de classe II (DRB1). Dans le cas où aucun donneur complètement identique de classe I et de classe II (8 locus de gènes sur 8) ne peut être identifié, une disparité antigène/allèle (classe I) ou une disparité allèle (classe II, DRB1) entre le patient et le donneur est acceptable. Dans tous les cas, le degré d'histocompatibilité entre le patient et le donneur doit correspondre au degré minimal d'appariement établi par le registre italien des donneurs de moelle osseuse.
Critère d'exclusion:
Les patients
Patients AML en 1ère RC avec :
- translocation du gène t(15;17) ou leucémie promyélocytaire/récepteur de l'acide rétinoïque, PML/RARα positif APL
- t(8;21)(q22;q22) avec un nombre de globules blancs (GB) au moment du diagnostic inférieur à 20 x 109/L sans anomalies cytogénétiques indésirables supplémentaires.
- inv(16) ou t(16;16)(p13;q22) sans anomalies cytogénétiques indésirables supplémentaires.
- Transplantation allogénique antérieure Hypertension artérielle mal contrôlée avec tension artérielle supérieure à 150/90 sous médication standard
- Infarctus aigu du myocarde (IAM) au cours des 12 derniers mois
- Test de grossesse positif (chez les femmes non ménopausées)
- Sérologie VIH positive
- Tout dysfonctionnement d'un organe majeur
- Dysfonctionnement pulmonaire (Fraction Ejection Volume, FEV1
- Dysfonctionnement hépatique (bilirubine sérique > 1,5 mg % ou transaminases sériques > 2 x UNL)
- Hépatite chronique active ou cirrhose
- Dysfonctionnement cardiaque (FEVG
- Insuffisance rénale chronique (créatinine sérique > 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine
- Infection fongique invasive encore évolutive au moment de l'enregistrement
- Atteinte du système nerveux central
- Infections bucco-dentaires non contrôlées
- Évaluation dentaire anormale
- Le patient a une autre maladie maligne progressive ou des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant l'entrée à l'étude
- Maladie psychiatrique grave ou tout trouble qui compromet la capacité à donner un consentement vraiment éclairé pour participer à cette étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: I. V. Busulfan plus Cyclophosphamide
Régime de conditionnement conventionnel avec Busulfan (Busilvex) intraveineux (i.v.), 12,8 mg/kg suivi de Cyclophosphamide, 120 mg/kg iv.
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I.V. Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg : Jour -9 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses Jour -8 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses Jour -7 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses Jour -6 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses 4 doses Jour -5 : Repos Suivie par: Cyclophosphamide, 120 mg/kg iv : Jour -4 : 60 mg/kg Jour -3 : 60 mg/kg
Autres noms:
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Expérimental: I. V. Busulfan plus Fludarabine
Régime de conditionnement à toxicité réduite avec busulfan intraveineux (i.v.) (Busilvex), 12,8 mg/kg plus fludarabine, 4 x 40 mg/m².
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I.V. Bu (Busilvex), 12,8 mg/kg : Jour -6 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses Jour -5 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses Jour -4 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses Jour -3 : 0,8 mg/kg/dose x 4 doses 4 doses plus : Fludarabine, 4 x 40 mg/m² iv : Jour -6 : 40 mg/m² Jour -5 : 40 mg/m² Jour -4 : 40 mg/m² Jour -3 : 40 mg/m²
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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mortalité liée à la greffe (TRM)
Délai: 1 an après la greffe
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Le critère d'évaluation principal est de déterminer l'incidence cumulée de la mortalité liée à la transplantation (TRM) définie comme la mortalité sans rechute. L'évaluation sera effectuée à 1 an après la transplantation. La TRM sera définie comme tout décès dû à des causes autres qu'une rechute et/ou une maladie évolutive. Les décès consécutifs à une rechute post-transplantation persistante seront classés comme dus à la maladie, quelle qu'en soit la cause immédiate. |
1 an après la greffe
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluation dans les deux bras du profil de sécurité et d'efficacité
Délai: 30-60-100-180 jours, 1-2 ans
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Évaluation dans les deux bras du profil de sécurité et d'efficacité défini comme : rejet précoce et/ou tardif du greffon, récupération hématopoïétique, chimérisme, toxicité et incidence de la MVO, incidence et sévérité de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) et chronique ( cGvHD), incidence cumulée de TRM, rechute, survie sans événement (EFS) et survie globale (OS)
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30-60-100-180 jours, 1-2 ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alessandro AR Rambaldi, Professor, A.O. Papa Giovanni XXIII
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
- Fludarabine
- Busulfan
Autres numéros d'identification d'étude
- GITMO AMLR2
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