Busulfan (BU) Plus Fludarabin vs intravenøs BU Plus cyklofosfamid som kondisjoneringsregimer før allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) i AML (GITMO-AMLR2)

Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en potensielt kurativ behandlingsmodalitet for pasienter med akutt myelogen leukemi (AML).

Et effektivt kondisjoneringsregime er basert på assosiasjonen av oral Busulfan 4 mg/kg daglig i 4 doser, hver på 1 mg/kg, på hver av 4 påfølgende dager (total dose, 16 mgkg), etterfulgt av CY 60 mg/kg intravenøst på hver av 2 påfølgende dager (BuCy2). Den antileukemiske aktiviteten til dette sistnevnte programmet ble testet og bekreftet i de fleste store randomiserte kliniske studier utført på AML- og kronisk myeloid leukemi (CML)-pasienter der BU-CY-kuren var assosiert med overlevelses- og tilbakefallssannsynligheter som sammenligner gunstig med CY-Total. Kroppsbestråling (TBI) regime. BuCy2-programmet regnes som en gylden standard forberedende regime for allogen transplantasjon hos AML-pasienter.

Ikke desto mindre har den behandlingsrelaterte toksisiteten til alle disse fullstendige myeloablative kondisjoneringsregimene i mange år begrenset den generelle anvendeligheten av transplantasjonsprosedyren til unge pasienter med god ytelsesstatus (PS). Observasjonen av at allogene stamcelletransplantasjoner har en potensielt kurativ graft-versus-leukemi-effekt (GVL) i tillegg til den antileukemiske virkningen av myeloablative kondisjoneringsregimer, var en viktig stimulans for utviklingen av regimer med redusert intensitet (RIC), rettet primært mot sikre engraftment for å gi GVL-effekten, samtidig som regimerelatert toksisitet minimeres.

Observasjonen av at allogene stamcelletransplantasjoner har en potensielt kurativ graft-versus-leukemi-effekt (GVL) i tillegg til den antileukemiske virkningen av myeloablative kondisjoneringsregimer, var en viktig stimulans for utviklingen av regimer med redusert intensitet (RIC), rettet primært mot sikre engraftment for å gi GVL-effekten, samtidig som regimerelatert toksisitet minimeres. Som en konsekvens kan regimer med redusert intensitet (RIC) gi mulighet for å utvide tilgangen til allogen transplantasjon til pasienter som tidligere ikke ville vært ansett som rimelige kandidater på grunn av deres alder og for tilstedeværelsen av komorbiditeter. Etter mye innledende entusiasme har det imidlertid blitt klart at en mer intensiv kondisjonering er assosiert med redusert risiko for tilbakefall etter HSCT. Selv om det er klart at RIC-transplantasjoner har åpnet veien for bruk av allogen SCT hos pasienter flere år eldre enn den øvre aldersgrensen på 60 år, kan man ikke anta at RIC-tilnærmingen er overlegen selv i denne undergruppen av pasienter. Dette er grunnen til at etterforskere nylig ser etter kondisjoneringsprogrammer som, selv om de tolereres bedre, fortsatt kan beholde en sterk evne til å indusere en direkte ablasjon av leukemisk hematopoiesis. Dette har ført til det nye konseptet med redusert toksisitet i stedet for kondisjoneringsprogrammer med redusert intensitet. Ett av et slikt program er basert på assosiasjonen av en myeloablativ dose av intravenøs Busulfan (0,8 mg/kg/d i 4 dager), med Fludarabin (30 mg/m2/d i 4 dager) som har blitt rapportert som svært effektivt i pasienter med AML. Hos eldre pasienter med denne sykdommen kan dette programmet føre til et samlet resultat som er minst like godt som det etter konvensjonelle myeloablative programmer som de basert på cyklofosfamid kombinert med samme dose IV Busulfan eller TBI. Faktisk, sammenlignet med disse sistnevnte programmene, ble Busulfan Fludarabin-kuren funnet assosiert med lavere ikke-tilbakefallsdødelighet, selv om en høyere tilbakefallsrate fortsatt var dokumentert, men ikke i alle publiserte erfaringer. I alt har resultatene for standard transplantasjonsregimer generelt forbedret seg, og disse nyere myeloablative regimene av Fludarabin med full dose intravenøs Busulfan oppnår 1 års TRM under 10 %. Så, basert på disse betraktningene, er protokollen GITMO-AML.R2 designet for å sammenligne intravenøs Busulfan pluss Fludarabin (BuFlu) versus Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) pluss cyklofosfamid (BuCy2) som kondisjoneringsregimer før allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon ( alloHSCT) hos pasienter (i alderen 40 til 65 år) med akutt myeloid leukemi (AML) i fullstendig remisjon (CR).

Så, basert på disse betraktningene, er protokollen GITMO-AML.R2 designet for å sammenligne intravenøs Busulfan pluss Fludarabin (BuFlu) versus Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) pluss cyklofosfamid (BuCy2) som kondisjoneringsregimer før allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon ( alloHSCT) hos pasienter (i alderen 40 til 65 år) med akutt myeloid leukemi (AML) i fullstendig remisjon (CR).

Hovedmålet med denne studien er evaluering av ett års transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM) av AML-pasienter som gjennomgår allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon etter et regime med redusert toksisitet (I.V.BuFlu) sammenlignet med konvensjonell I.V. BuCy2-programmet.

Til dette formål, i IV BuCy2-armen, ble referanse-TRM antatt å være 25 % (område 16-50 %), mens det i IV BuFlu-armen og antatt 12,5 % TRM ble antatt (område 0-30 %). Studien er designet for å demonstrere en relativ risikoreduksjon på 50 %. For den hendelsesdrevne tosidige testen er en alfa-nivå sannsynlighet på 0,05 (type I feil) og en potens på 80 % (type II feil=0,2) blitt vurdert. Forholdet mellom antall pasienter inkludert i hver arm er satt lik 1:1. Den resulterende nødvendige prøvestørrelsen er 240 (120 pasienter i hver arm). Beregning av prøvestørrelse er basert på intensjon-å-behandle-prinsippet.

Opptjeningstiden er 2,5 år, og det planlegges en tilleggsoppfølging på 2 år etter siste pasientinngang i studien og før endelig analyse.