Busulfan (BU) Plus Fludarabin kontra intravenös BU Plus cyklofosfamid som konditioneringsregimer före allogen hematopoetiska stamcellstransplantation (HSCT) vid AML (GITMO-AMLR2)

Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är en potentiellt botande behandlingsmodalitet för patienter med akut myelogen leukemi (AML).

En effektiv konditionering är baserad på associeringen av oral Busulfan 4 mg/kg dagligen i 4 doser, var och en på 1 mg/kg, var och en av 4 på varandra följande dagar (total dos, 16 mgkg), följt av CY 60 mg/kg intravenöst på var och en av två på varandra följande dagar (BuCy2). Den antileukemiska aktiviteten för detta senare program testades och bekräftades i de flesta stora randomiserade kliniska prövningar som utfördes på patienter med AML och kronisk myeloid leukemi (KML) där BU-CY-kuren var associerad med överlevnads- och återfallssannolikheter som jämförs positivt med CY-Total. Body Bestrålning (TBI) regim. BuCy2-programmet anses vara en gyllene standard för förberedande regim för allogen transplantation hos AML-patienter.

Icke desto mindre har de behandlingsrelaterade toxiciteterna för alla dessa fullständiga myeloablativa konditioneringsregimer under många år avsevärt begränsat den övergripande tillämpbarheten av transplantationsproceduren på unga patienter med en god prestationsstatus (PS). Observationen att allogena stamcellstransplantationer har en potentiellt botande effekt mot transplantat-mot-leukemi (GVL) förutom den antileukemiska effekten av myeloablativa konditioneringsregimer var en viktig stimulans för utvecklingen av reducerad intensitetskonditionering (RIC), som främst syftar till att säkra engraftment för att ge GVL-effekten, samtidigt som regimerelaterad toxicitet minimeras.

Observationen att allogena stamcellstransplantationer har en potentiellt botande effekt mot transplantat-mot-leukemi (GVL) förutom den antileukemiska effekten av myeloablativa konditioneringsregimer var en viktig stimulans för utvecklingen av reducerad intensitetskonditionering (RIC), som främst syftar till att säkra engraftment för att ge GVL-effekten, samtidigt som regimerelaterad toxicitet minimeras. Som en konsekvens kan regimer med reducerad intensitet (RIC) ge möjlighet att utöka tillgången till allogen transplantation till patienter som tidigare inte skulle ha ansetts vara rimliga kandidater på grund av sin ålder och för förekomsten av komorbiditeter. Efter mycket initial entusiasm har det dock blivit tydligt att en mer intensiv konditionering är förknippad med en minskad risk för återfall efter HSCT. Därför, även om det är tydligt att RIC-transplantationer har öppnat vägen för att använda allogen SCT hos patienter som är flera år äldre än den övre åldersgränsen på 60, ​​kan RIC-metodens överlägsenhet inte antas ens i denna undergrupp av patienter. Det är därför, på senare tid, utredare letar efter konditioneringsprogram som, även om de tolereras bättre, fortfarande kan behålla en stark förmåga att inducera en direkt ablation av den leukemiska hematopoiesen. Detta har lett till det nya konceptet med reducerad toxicitet snarare än konditioneringsprogram med reducerad intensitet. Ett av ett sådant program är baserat på associeringen av en myeloablativ dos av intravenös Busulfan (0,8 mg/kg/d under 4 dagar), med Fludarabin (30 mg/m2/d under 4 dagar) som har rapporterats vara mycket effektivt i patienter med AML. Hos äldre patienter med denna sjukdom kan detta program leda till ett övergripande resultat som är minst lika bra som det efter konventionella myeloablativa program som de som baseras på cyklofosfamid kombinerat med samma dos av IV Busulfan eller TBI. I själva verket, jämfört med dessa senare program, visades Busulfan Fludarabin-regimen vara associerad med lägre dödlighet utan återfall även om en högre återfallsfrekvens fortfarande dokumenterades, men inte i alla publicerade erfarenheter. Sammantaget har resultaten för standardtransplantationsregimer generellt förbättrats och dessa nyare myeloablativa regimer av Fludarabin med fulldos intravenös Busulfan uppnår ett års TRM under 10 %. Så, baserat på dessa överväganden, har protokollet GITMO-AML.R2 utformats för att jämföra intravenös Busulfan plus Fludarabin (BuFlu) mot Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus cyklofosfamid (BuCy2) som konditioneringsregimer före allogen hematopoetisk stamcellstransplantation ( alloHSCT) hos patienter (i åldern mellan 40 och 65 år) med akut myeloid leukemi (AML) i fullständig remission (CR).

Så, baserat på dessa överväganden, har protokollet GITMO-AML.R2 utformats för att jämföra intravenös Busulfan plus Fludarabin (BuFlu) mot Busulfan (I.V. Bu; Busilvex®) plus cyklofosfamid (BuCy2) som konditioneringsregimer före allogen hematopoetisk stamcellstransplantation ( alloHSCT) hos patienter (i åldern mellan 40 och 65 år) med akut myeloid leukemi (AML) i fullständig remission (CR).

Huvudsyftet med denna studie är utvärderingen av ett års transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) hos AML-patienter som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter en reducerad toxicitetskonditioneringsregim (I.V.BuFlu) jämfört med den konventionella I.V. BuCy2-programmet.

För detta ändamål antogs referens-TRM i IV BuCy2-armen vara 25 % (intervall 16-50 %), medan i IV BuFlu-armen antas en uppskattad TRM på 12,5 % (intervall 0-30 %). Studien är utformad för att visa en relativ riskminskning på 50 %. För det händelsedrivna dubbelsidiga testet har en sannolikhet på alfanivå på 0,05 (typ I-fel) och en potens på 80 % (typ II-fel=0,2) beaktats. Förhållandet mellan antalet patienter som ingår i varje arm sätts till 1:1. Den resulterande erforderliga provstorleken är 240 (120 patienter i varje arm). Uppskattningen av provstorleken är baserad på principen om intention-to-treat.

Intjäningstiden är 2,5 år och en ytterligare uppföljning på 2 år planeras efter sista patientinträde i studien och före den slutliga analysen.