Busulfan (BU) plus fludarabin versus intravenózní BU plus cyklofosfamid jako kondicionační režimy Před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) u AML (GITMO-AMLR2)

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je potenciálně kurativní léčebná modalita pro pacienty s akutní myeloidní leukémií (AML).

Účinný kondicionační režim je založen na kombinaci perorálního busulfanu 4 mg/kg denně ve 4 dávkách, každá po 1 mg/kg, v každém ze 4 po sobě jdoucích dnů (celková dávka, 16 mg/kg) a následně CY 60 mg/kg intravenózně každý ze 2 po sobě jdoucích dnů (BuCy2). Antileukemická aktivita tohoto posledního programu byla testována a potvrzena ve většině velkých randomizovaných klinických studií provedených u pacientů s AML a chronickou myeloidní leukémií (CML), ve kterých byl režim BU-CY spojen s pravděpodobnostmi přežití a relapsu, které jsou příznivě srovnatelné s CY-Total. Režim ozařování těla (TBI). Program BuCy2 je považován za zlatý standard preparativního režimu pro alogenní transplantaci u pacientů s AML.

Nicméně po mnoho let toxicita související s léčbou všech těchto plně myeloablativních přípravných režimů podstatně omezovala celkovou použitelnost transplantačního postupu u mladých pacientů s dobrým výkonnostním stavem (PS). Pozorování, že alogenní transplantace kmenových buněk mají kromě antileukemického účinku myeloablativních kondicionačních režimů potenciálně kurativní účinek štěpu proti leukémii (GVL), bylo hlavním stimulem pro vývoj režimů kondicionování se sníženou intenzitou (RIC), zaměřených především na zajištění přihojení pro zajištění účinku GVL při minimalizaci toxicity související s režimem.

Pozorování, že alogenní transplantace kmenových buněk mají kromě antileukemického účinku myeloablativních kondicionačních režimů potenciálně kurativní účinek štěpu proti leukémii (GVL), bylo hlavním stimulem pro vývoj režimů kondicionování se sníženou intenzitou (RIC), zaměřených především na zajištění přihojení pro zajištění účinku GVL při minimalizaci toxicity související s režimem. V důsledku toho mohou režimy kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) poskytnout možnost rozšířit přístup k alogenní transplantaci pacientům, kteří by dříve nebyli považováni za vhodné kandidáty kvůli svému věku a přítomnosti komorbidit. Po velkém počátečním nadšení se však ukázalo, že intenzivnější kondicionování je spojeno se sníženým rizikem relapsu po HSCT. I když je tedy zřejmé, že transplantace RIC otevřely cestu k použití alogenní SCT u pacientů o několik let starších než horní věková hranice 60 let, nelze ani u této podskupiny pacientů předpokládat nadřazenost přístupu RIC. To je důvod, proč v poslední době vyšetřovatelé hledají kondicionační programy, které, i když jsou lépe tolerovány, by si mohly zachovat silnou schopnost indukovat přímou ablaci leukemické hematopoézy. To vedlo k nové koncepci programů se sníženou toxicitou spíše než programy se sníženou intenzitou. Jeden z takových programů je založen na spojení myeloablativní dávky intravenózního busulfanu (0,8 mg/kg/den po dobu 4 dnů) s fludarabinem (30 mg/m2/d po dobu 4 dnů), který byl hlášen jako vysoce účinný pacientů s AML. U starších pacientů s tímto onemocněním může tento program vést k celkovému výsledku přinejmenším tak dobrému jako po konvenčních myeloablativních programech, jako jsou programy založené na cyklofosfamidu kombinovaném se stejnou dávkou IV busulfanu nebo TBI. Ve skutečnosti, ve srovnání s těmito posledně jmenovanými programy, bylo zjištěno, že režim Busulfan Fludarabin je spojen s nižší mortalitou bez relapsu, i když byl stále dokumentován vyšší počet relapsů, ale ne ve všech publikovaných zkušenostech. Celkově se výsledky standardních transplantačních režimů obecně zlepšily a tyto novější myeloablativní režimy fludarabinu s plnou dávkou intravenózního busulfanu dosahují 1 rok TRM pod 10 %. Na základě těchto úvah byl tedy protokol GITMO-AML.R2 navržen tak, aby porovnával intravenózní busulfan plus fludarabin (BuFlu) versus busulfan (IV. Bu; Busilvex®) plus cyklofosfamid (BuCy2) jako přípravné režimy před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk ( alloHSCT) u pacientů (ve věku 40 až 65 let) s akutní myeloidní leukémií (AML) v kompletní remisi (CR).

Na základě těchto úvah byl tedy protokol GITMO-AML.R2 navržen tak, aby porovnával intravenózní busulfan plus fludarabin (BuFlu) versus busulfan (IV. Bu; Busilvex®) plus cyklofosfamid (BuCy2) jako přípravné režimy před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk ( alloHSCT) u pacientů (ve věku 40 až 65 let) s akutní myeloidní leukémií (AML) v kompletní remisi (CR).

Hlavním cílem této studie je vyhodnocení jednoroční mortality související s transplantací (TRM) pacientů s AML podstupujících alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk po režimu snížené toxicity (I.V.BuFlu) ve srovnání s konvenčními I.V. Program BuCy2.

Za tímto účelem se v rameni IV BuCy2 předpokládá referenční TRM 25 % (rozmezí 16–50 %), zatímco v rameni IV BuFlu se předpokládá odhadovaný TRM 12,5 % (rozsah 0–30 %). Studie je navržena tak, aby prokázala snížení relativního rizika o 50 %. Pro událostmi řízený oboustranný test byla uvažována pravděpodobnost na úrovni alfa 0,05 (chyba typu I) a mocnina 80 % (chyba typu II=0,2). Poměr mezi počty pacientů zařazených do každého ramene je nastaven na rovný 1:1. Výsledná požadovaná velikost vzorku je 240 (120 pacientů v každém rameni). Odhad velikosti vzorku je založen na principu záměrné léčby.

Akruální doba je 2,5 roku a další sledování v délce 2 let je plánováno po posledním vstupu pacienta do studie a před konečnou analýzou.