Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 og Temsirolimus til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Opfylder et af følgende sæt kriterier:

  • Dosiseskaleringsgruppe:

    • Histologisk og/eller cytologisk bekræftet fast malignitet
    • Metastatisk eller uoperabel sygdom
    • Sygdom, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Udvidelsesgruppe:

    • Histologisk og/eller cytologisk bekræftet endometrie (endometrioid, livmoderpapillært alvorligt karcinom eller karcinosarkom) eller nyrecellekræft
    • Metastatisk eller uoperabel sygdom
    • Sygdom, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

• Målbar eller ikke-målbar sygdom

  • Målbar sygdom er defineret som ≥ 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i ≥ 1 dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning
• Ingen kendte hjernemetastaser
• ECOG-ydeevnestatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Forventet levetid > 12 uger
• Leukocytter ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Blodpladeantal ≥ 100.000/mm^3
• Hæmoglobin ≥ 90 g/l (eller ≥ 9 g/dL)
• Total bilirubin normal
• AST/ALT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse
• Serumkreatinin normal ELLER kreatinclearance ≥ 60 ml/min
• Fastende kolesterol ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Fastende triglycerider ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Ingen ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre normalgrænse for institutionen, trods tilstrækkeligt elektrolyttilskud

  • Bemærk: det er acceptabelt at bruge korrigeret calcium ved fortolkning af calciumniveauer
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile patienter skal bruge to effektive former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) i ≥ 4 uger før, under og i ≥ 12 måneder efter afslutning af studiebehandlingen
• Kan sluge medicin
• Intet malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption
• Ingen diarré ≥ grad 2, der ikke er under kontrol med standard anti-diarré medicin

• Ingen ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Andre hjertearytmier end kronisk, stabil atrieflimren
  • Psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsesmedicin
• QTc ≤ 450 msek hos mænd og en QTc ≤ 470 msek hos kvinder, målt ved EKG ved hjælp af Bazett-formlen

• Ingen historie med risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet, herunder, men ikke begrænset til, en familie eller personlig historie med nogen af ​​følgende:

  • Langt QT syndrom
  • Torsades de pointes
  • Tilbagevendende synkope uden kendt ætiologi
  • Pludselig uventet død
• Ingen allerede eksisterende signifikante lungeinfiltrater af ukendt oprindelse
• Ingen serologisk positivitet for hepatitis A, B eller C eller historie med leversygdom eller andre former for hepatitis eller cirrhose
• Ingen HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling
• Ingen historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som gamma-sekretasehæmmeren RO4929097 eller temsirolimus
• Kvindelige patienter må ikke donere æg under eller efter undersøgelsesbehandling
• Mandlige patienter må ikke donere sæd under og i ≥ 12 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Patienter må ikke donere blod under og i ≥ 12 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Et hvilket som helst antal tidligere terapier tilladt
• Genvundet fra bivirkninger fra tidligere systemisk anticancerbehandling til < CTCAE grad 2 toksicitet (undtagen alopeci)
• Samtidig leuteiniserende hormon-frigivende hormonagonist tilladt hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer
• Ingen tidligere gamma-sekretasehæmmer eller nogen hæmmer af PI3K/Akt/mTOR-vejen

• Mindst 4 uger siden forudgående strålebehandling eller systemisk behandling (6 uger for carmustin, nitrosoureas eller mitomycin C)

  • Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling til symptomatisk palliation
• Ingen andre samtidige undersøgelsesmidler
• Ingen samtidig medicin med snævre terapeutiske indeks, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®)
• Ingen samtidig medicin, der er stærke inducere, hæmmere eller substrater af CYP3A4
• Ingen antiarytmika eller anden samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet
• Ingen samtidig mad, der kan interferere med metabolismen af ​​gamma-sekretasehæmmeren RO4929097, inklusive grapefrugt eller grapefrugtjuice
• Ingen andre samtidige anticancermidler eller terapier