Inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/notch RO4929097 a temsirolimus při léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Splňuje jednu z následujících sad kritérií:

  • Skupina s eskalací dávky:

    • Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená solidní malignita
    • Metastatické nebo neresekovatelné onemocnění
    • Onemocnění, pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření

  • Skupina rozšíření:

    • Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený karcinom endometria (endometrioidní, děložní papilární závažný karcinom nebo karcinosarkom) nebo renální karcinom
    • Metastatické nebo neresekovatelné onemocnění
    • Onemocnění, pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření

• Měřitelná nebo neměřitelná nemoc

  • Měřitelné onemocnění je definováno jako ≥ 1 léze, kterou lze přesně změřit v ≥ 1 rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu
• Žádné známé mozkové metastázy
• Stav výkonu ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100 %)
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Leukocyty ≥ 3 000/mm^3
• ANC ≥ 1 500/mm^3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (nebo ≥ 9 g/dl)
• Celkový bilirubin v normě
• AST/ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
• Normální sérový kreatinin NEBO clearance kreatinu ≥ 60 ml/min
• Cholesterol nalačno ≤ 350 mg/dl (9,0 mmol/l)
• Triglyceridy nalačno ≤ 400 mg/dl (4,56 mmol/l)

• Žádná nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatemie nebo hypokalemie definovaná jako nižší než spodní hranice normálu pro instituci, i přes adekvátní suplementaci elektrolytů

  • Poznámka: Při interpretaci hladin vápníku je přijatelné použít korigovaný vápník
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Plodné pacientky musí používat dvě účinné formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) ≥ 4 týdny před, během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní terapie
• Schopný polykat léky
• Žádný malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci
• Žádný průjem ≥ 2. stupně, který není pod kontrolou standardními léky proti průjmu

• Žádná nekontrolovaná souběžná onemocnění, včetně, ale nejen, některé z následujících:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní
  • Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních léků
• QTc ≤ 450 ms u mužů a QTc ≤ 470 ms u žen, měřeno pomocí EKG pomocí Bazettova vzorce

• Žádné rizikové faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze, včetně, ale bez omezení na rodinnou nebo osobní anamnézu některého z následujících:

  • Syndrom dlouhého QT
  • Torsades de pointes
  • Recidivující synkopa bez známé etiologie
  • Náhlá nečekaná smrt
• Žádné preexistující významné plicní infiltráty neznámého původu
• Žádná sérologická pozitivita na hepatitidu A, B nebo C nebo anamnéza onemocnění jater nebo jiných forem hepatitidy nebo cirhózy
• Žádní HIV pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové léčbě
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako inhibitor gama-sekretázy RO4929097 nebo temsirolimus
• Pacientky nesmějí darovat vajíčka během studijní léčby ani po ní
• Mužští pacienti nesmí darovat sperma během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Pacienti nesmějí darovat krev během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Povolený počet předchozích terapií
• Zotavení z vedlejších účinků předchozí systémové protinádorové léčby na toxicitu < CTCAE stupně 2 (kromě alopecie)
• Současný agonista hormonu uvolňujícího leuteinizační hormon povolen u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty
• Žádný předchozí inhibitor gama-sekretázy ani žádný inhibitor dráhy PI3K/Akt/mTOR

• Nejméně 4 týdny od předchozí radioterapie nebo systémové terapie (6 týdnů pro karmustin, nitrosomočoviny nebo mitomycin C)

  • Výjimku lze učinit u nízkodávkované nemyelosupresivní radioterapie pro symptomatickou paliaci
• Žádné další souběžné vyšetřovací látky
• Žádné souběžné léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®)
• Žádné souběžné léky, které jsou silnými induktory, inhibitory nebo substráty CYP3A4
• Žádná antiarytmika nebo jiná souběžná léčba se známým potenciálem prodlužovat QT interval
• Žádné souběžné jídlo, které by mohlo interferovat s metabolismem inhibitoru gama-sekretázy RO4929097, včetně grapefruitu nebo grapefruitové šťávy
• Žádná další souběžná protirakovinná činidla nebo terapie