Gamma-Sekretas/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 och Temsirolimus vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Uppfyller ett av följande kriterier:

  • Dosökningsgrupp:

    • Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad fast malignitet
    • Metastaserande eller ooperbar sjukdom
    • Sjukdom för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Expansionsgrupp:

    • Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad endometriell (endometrioid, livmoderpapillär allvarlig karcinom eller karcinosarkom) eller njurcellscancer
    • Metastaserande eller ooperbar sjukdom
    • Sjukdom för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

• Mätbar eller icke-mätbar sjukdom

  • Mätbar sjukdom definieras som ≥ 1 lesion som kan mätas exakt i ≥ 1 dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning
• Inga kända hjärnmetastaser
• ECOG-prestandastatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Leukocyter ≥ 3 000/mm^3
• ANC ≥ 1 500/mm^3
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 90 g/L (eller ≥ 9 g/dL)
• Totalt bilirubin normalt
• AST/ALT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns
• Serumkreatinin normalt ELLER kreatinclearance ≥ 60 ml/min
• Fastande kolesterol ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Fastande triglycerider ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Ingen okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott

  • Obs: det är acceptabelt att använda korrigerat kalcium vid tolkning av kalciumnivåer
• Inte gravid eller ammande
• Negativt graviditetstest
• Fertila patienter måste använda två effektiva former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) i ≥ 4 veckor före, under och i ≥ 12 månader efter avslutad studieterapi
• Kan svälja medicin
• Inget malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption
• Ingen diarré ≥ grad 2 som inte är under kontroll med vanliga läkemedel mot diarré

• Ingen okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Andra hjärtarytmi än kroniskt, stabilt förmaksflimmer
  • Psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiemediciner
• QTc ≤ 450 msek hos män och en QTc ≤ 470 msek hos kvinnor, mätt med EKG med hjälp av Bazetts formel

• Ingen historia av riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet inklusive, men inte begränsat till, en familje- eller personlig historia av något av följande:

  • Långt QT-syndrom
  • Torsades de pointes
  • Återkommande synkope utan känd etiologi
  • Plötslig oväntad död
• Inga redan existerande signifikanta lunginfiltrat av okänt ursprung
• Ingen serologisk positivitet för hepatit A, B eller C eller historia av leversjukdom eller andra former av hepatit eller cirros
• Inga HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsbehandling
• Ingen historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som gamma-sekretashämmaren RO4929097 eller temsirolimus
• Kvinnliga patienter får inte donera ägg under eller efter studiebehandling
• Manliga patienter får inte donera spermier under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Patienter får inte donera blod under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Valfritt antal tidigare terapier tillåtna
• Återhämtat från biverkningar av tidigare systemisk anticancerterapi till < CTCAE grad 2 toxicitet (förutom alopeci)
• Samtidig leuteiniserande hormonfrisättande hormonagonist tillåts hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer
• Ingen tidigare gamma-sekretashämmare eller någon hämmare av PI3K/Akt/mTOR-vägen

• Minst 4 veckor sedan tidigare strålbehandling eller systemisk behandling (6 veckor för karmustin, nitrosoureas eller mitomycin C)

  • Undantag kan göras för lågdos, icke-myelosuppressiv strålbehandling för symptomatisk palliation
• Inga andra samtidiga undersökningsagenter
• Inga samtidiga läkemedel med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®)
• Inga samtidiga mediciner som är starka inducerare, hämmare eller substrat för CYP3A4
• Inga antiarytmika eller andra samtidiga läkemedel med känd potential att förlänga QT-intervallet
• Ingen samtidig mat som kan störa metabolismen av gamma-sekretashämmaren RO4929097, inklusive grapefrukt eller grapefruktjuice
• Inga andra samtidiga anticancermedel eller terapier