Gamma-Sekretase/Notch-Signalweg-Inhibitor RO4929097 und Temsirolimus bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Erfüllt einen der folgenden Kriteriensätze:

  • Dosiseskalationsgruppe:

    • Histologisch und/oder zytologisch bestätigte solide Malignität
    • Metastasierende oder inoperable Erkrankung
    • Krankheit, für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Erweiterungsgruppe:

    • Histologisch und/oder zytologisch bestätigter Endometrium- (endometrioides, uterines papilläres schweres Karzinom oder Karzinosarkom) oder Nierenzellkrebs
    • Metastasierende oder inoperable Erkrankung
    • Krankheit, für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

• Messbare oder nicht messbare Krankheit

  • Eine messbare Erkrankung ist definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann
• Keine bekannten Hirnmetastasen
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0–1 (Karnofsky-PS 70–100 %)
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Leukozyten ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Hämoglobin ≥ 90 g/L (oder ≥ 9 g/dL)
• Gesamtbilirubin normal
• AST/ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Serum-Kreatinin normal ODER Kreatin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Nüchterncholesterin ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Nüchtern-Triglyceride ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, definiert als weniger als die untere Normgrenze für die Einrichtung, trotz adäquater Elektrolytergänzung

  • Hinweis: Es ist akzeptabel, korrigiertes Calcium bei der Interpretation der Calciumspiegel zu verwenden
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode) für ≥ 4 Wochen vor, während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie anwenden
• Kann Medikamente schlucken
• Kein Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Kein Durchfall ≥ Grad 2, der nicht mit Standardmedikamenten gegen Durchfall unter Kontrolle ist

• Keine unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile angina pectoris
  • Andere Herzrhythmusstörungen als chronisches, stabiles Vorhofflimmern
  • Psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienmedikation einschränken würden
• QTc ≤ 450 ms bei Männern und QTc ≤ 470 ms bei Frauen, gemessen per EKG unter Verwendung der Bazett-Formel

• Keine Vorgeschichte von Risikofaktoren für eine QT-Intervall-Verlängerung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte von einem der folgenden:

  • Long-QT-Syndrom
  • Torsade de pointes
  • Rezidivierende Synkope ohne bekannte Ätiologie
  • Plötzlicher unerwarteter Tod
• Keine vorbestehenden signifikanten Lungeninfiltrate unbekannter Herkunft
• Keine serologische Positivität für Hepatitis A, B oder C oder Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose
• Keine HIV-positiven Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie
• Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 oder Temsirolimus zurückzuführen sind
• Patientinnen dürfen während oder nach der Studienbehandlung keine Eizellen spenden
• Männliche Patienten dürfen während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung kein Sperma spenden
• Patienten dürfen während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung kein Blut spenden
• Beliebig viele Vortherapien erlaubt
• Genesung von Nebenwirkungen einer vorherigen systemischen Krebstherapie auf < CTCAE Grad 2 Toxizität (außer Alopezie)
• Gleichzeitiger leuteinisierender Hormon-Releasing-Hormon-Agonist bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs erlaubt
• Kein vorheriger Gamma-Sekretase-Inhibitor oder Inhibitor des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs

• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie oder systemischer Therapie (6 Wochen für Carmustin, Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)

  • Ausnahmen können für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie zur symptomatischen Palliation gemacht werden
• Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten
• Keine gleichzeitigen Medikamente mit engen therapeutischen Indizes, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®)
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die starke Induktoren, Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind
• Keine Antiarrhythmika oder andere gleichzeitige Medikamente mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls
• Keine gleichzeitige Nahrungsaufnahme, die den Metabolismus des Gamma-Sekretase-Hemmers RO4929097 beeinträchtigen könnte, einschließlich Grapefruit oder Grapefruitsaft
• Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel oder -therapien