Ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097 и темсиролимус при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Соответствует одному из следующих наборов критериев:

  • Группа повышения дозы:

    • Гистологически и/или цитологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование
    • Метастатическое или нерезектабельное заболевание
    • Заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны

  • Группа расширения:

    • Гистологически и/или цитологически подтвержденный рак эндометрия (эндометриоидный, папиллярная серьезная карцинома матки или карциносаркома) или почечно-клеточный рак
    • Метастатическое или нерезектабельное заболевание
    • Заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны

• Измеримое или неизмеримое заболевание

  • Поддающееся измерению заболевание определяется как ≥ 1 поражение, которое может быть точно измерено в ≥ 1 измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ.
• Нет известных метастазов в головной мозг
• Функциональный статус ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Лейкоциты ≥ 3000/мм^3
• ANC ≥ 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
• Гемоглобин ≥ 90 г/л (или ≥ 9 г/дл)
• Общий билирубин в норме
• АСТ/АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Нормальный уровень креатинина в сыворотке ИЛИ клиренс креатина ≥ 60 мл/мин
• Холестерин натощак ≤ 350 мг/дл (9,0 ммоль/л)
• Триглицериды натощак ≤ 400 мг/дл (4,56 ммоль/л)

• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или гипокалиемии, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное введение электролитов

  • Примечание: допустимо использовать скорректированный кальций при интерпретации уровней кальция.
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать две эффективные формы контрацепции (например, барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) в течение ≥ 4 недель до, во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемой терапии.
• Способен проглотить лекарство
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Нет диареи ≥ 2 степени, которая не контролируется стандартными противодиарейными препаратами.

• Отсутствие неконтролируемого сопутствующего заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Сердечная аритмия, кроме хронической стабильной фибрилляции предсердий
  • Психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима приема исследуемых препаратов.
• QTc ≤ 450 мс у мужчин и QTc ≤ 470 мс у женщин, измеренный на ЭКГ по формуле Базетта

• Отсутствие в анамнезе факторов риска удлинения интервала QT, включая, помимо прочего, семейный или личный анамнез любого из следующего:

  • Синдром удлиненного интервала QT
  • Торсад де пуант
  • Рецидивирующие обмороки неизвестной этиологии
  • Внезапная неожиданная смерть
• Отсутствие ранее существовавших значительных легочных инфильтратов неизвестного происхождения
• Отсутствие серологических положительных результатов на гепатиты А, В или С или заболевания печени или другие формы гепатита или цирроза в анамнезе.
• Отсутствие ВИЧ-позитивных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ингибитором гамма-секретазы RO4929097 или темсиролимусом.
• Пациентки женского пола не могут быть донорами яйцеклеток во время или после исследуемого лечения.
• Пациенты мужского пола не могут сдавать сперму во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Пациенты не могут сдавать кровь во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Разрешено любое количество предшествующих терапий
• Восстановление от побочных эффектов предшествующей системной противоопухолевой терапии до токсичности < CTCAE степени 2 (за исключением алопеции)
• Одновременное применение агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона разрешено пациентам с резистентным к кастрации раком предстательной железы
• Отсутствие предшествующего ингибитора гамма-секретазы или какого-либо ингибитора пути PI3K/Akt/mTOR

• Не менее 4 недель после предшествующей лучевой терапии или системной терапии (6 недель для кармустина, нитрозомочевины или митомицина С)

  • Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии для симптоматического паллиативного лечения.
• Нет других параллельных исследуемых агентов
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), включая варфарин натрия (Кумадин®).
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, являющихся сильными индукторами, ингибиторами или субстратами CYP3A4.
• Отсутствие антиаритмических средств или других сопутствующих препаратов с известной способностью удлинять интервал QT.
• Запрещен одновременный прием пищи, которая может нарушать метаболизм ингибитора гамма-секретазы RO4929097, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок.
• Отсутствие других одновременных противоопухолевых агентов или методов лечения