Gamma-sekretaza/inhibitor szlaku sygnałowego Notch RO4929097 i temsyrolimus w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Spełnia jeden z następujących zestawów kryteriów:

  • Grupa zwiększania dawki:

    • Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony lity nowotwór złośliwy
    • Choroba przerzutowa lub nieoperacyjna
    • Choroba, w przypadku której standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne

  • Grupa rozszerzeń:

    • Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie rak endometrium (endometrioidalny, poważny rak brodawkowaty macicy lub carcinosarcoma) lub nerkowokomórkowy
    • Choroba przerzutowa lub nieoperacyjna
    • Choroba, w przypadku której standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne

• Choroba mierzalna lub niemierzalna

  • Mierzalna choroba jest zdefiniowana jako ≥ 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w ≥ 1 wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej
• Brak znanych przerzutów do mózgu
• Stan sprawności ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Leukocyty ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 90 g/l (lub ≥ 9 g/dl)
• Bilirubina całkowita w normie
• AST/ALT ≤ 2,5 razy górna granica normy
• Kreatynina w surowicy w normie LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
• Cholesterol na czczo ≤ 350 mg/dl (9,0 mmol/l)
• Trójglicerydy na czczo ≤ 400 mg/dl (4,56 mmol/l)

• Brak niekontrolowanej hipokalcemii, hipomagnezemii, hiponatremii, hipofosfatemii lub hipokaliemii zdefiniowanych jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów

  • Uwaga: dopuszczalne jest stosowanie skorygowanego wapnia podczas interpretacji poziomów wapnia
• Nie w ciąży ani nie karmi
• Negatywny test ciążowy
• Płodne pacjentki muszą stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) przez ≥ 4 tygodnie przed, w trakcie i przez ≥ 12 miesięcy po zakończeniu badanej terapii
• Potrafi połykać lekarstwa
• Brak zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który zakłócałby wchłanianie jelitowe
• Brak biegunki ≥ stopnia 2, która nie jest kontrolowana za pomocą standardowych leków przeciwbiegunkowych

• Brak niekontrolowanej współistniejącej choroby, w tym między innymi którejkolwiek z poniższych:

  • Trwająca lub aktywna infekcja
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków
  • Choroba psychiczna lub sytuacje towarzyskie, które ograniczałyby przestrzeganie zaleceń dotyczących badanych leków
• QTc ≤ 450 ms u mężczyzn i QTc ≤ 470 ms u kobiet, co zmierzono w EKG przy użyciu wzoru Bazetta

• Brak historii czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym między innymi rodzinnej lub osobistej historii któregokolwiek z poniższych:

  • Zespół długiego QT
  • Torsades de pointes
  • Nawracające omdlenia bez znanej etiologii
  • Nagła nieoczekiwana śmierć
• Brak istniejących wcześniej znaczących nacieków płucnych nieznanego pochodzenia
• Brak pozytywnego wyniku serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub choroby wątroby w wywiadzie lub innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby
• Brak pacjentów zakażonych wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej
• Brak historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do inhibitora gamma-sekretazy RO4929097 lub temsyrolimusu
• Pacjentki nie mogą być dawcami komórek jajowych w trakcie lub po leczeniu badanym lekiem
• Pacjenci płci męskiej nie mogą oddawać nasienia w trakcie i przez ≥ 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Pacjenci nie mogą oddawać krwi w trakcie i przez ≥ 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Dowolna liczba wcześniejszych terapii
• Powrót do zdrowia po skutkach ubocznych wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej do poziomu toksyczności < CTCAE stopnia 2 (z wyjątkiem łysienia)
• Jednoczesne stosowanie agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący jest dozwolone u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację
• Brak wcześniejszego inhibitora gamma-sekretazy lub jakiegokolwiek inhibitora szlaku PI3K/Akt/mTOR

• Co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej radioterapii lub leczenia ogólnoustrojowego (6 tygodni w przypadku karmustyny, nitrozomoczników lub mitomycyny C)

  • Wyjątek stanowią niskodawkowa, niemielosupresyjna radioterapia w celu złagodzenia objawów
• Żadnych innych równoczesnych agentów śledczych
• Brak równoczesnych leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP450), w tym soli sodowej warfaryny (Coumadin®)
• Brak równoczesnych leków, które są silnymi induktorami, inhibitorami lub substratami CYP3A4
• Brak leków przeciwarytmicznych lub innych jednocześnie stosowanych leków o znanym potencjale wydłużania odstępu QT
• Brak jednoczesnego spożywania pokarmów, które mogą zakłócać metabolizm inhibitora gamma-sekretazy RO4929097, w tym grejpfruta lub soku grejpfrutowego
• Żadnych innych równoczesnych środków przeciwnowotworowych ani terapii