Gamma-szekretáz/Notch jelút-gátló RO4929097 és temszirolimusz előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

  • Dózisemelési csoport:

    • Szövettani és/vagy citológiailag igazolt szilárd rosszindulatú daganat
    • Áttétes vagy nem reszekálható betegség
    • Olyan betegség, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések

  • Bővítési csoport:

    • Szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt méhnyálkahártya (endometrioid, súlyos méhpapilláris karcinóma vagy carcinosarcoma) vagy vesesejtes rák
    • Áttétes vagy nem reszekálható betegség
    • Olyan betegség, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések

• Mérhető vagy nem mérhető betegség

  • A mérhető betegség ≥ 1 lézióként definiálható, amely pontosan mérhető ≥ 1 dimenzióban (a leghosszabb rögzítendő átmérő), mint ≥ 20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal
• Nincsenek ismert agyi áttétek
• ECOG teljesítményállapot (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Várható élettartam > 12 hét
• Leukociták ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (vagy ≥ 9 g/dl)
• Teljes bilirubin normális
• AST/ALT ≤ a normál felső határ 2,5-szerese
• A szérum kreatinin normál VAGY kreatin-clearance ≥ 60 ml/perc
• Éhgyomri koleszterin ≤ 350 mg/dl (9,0 mmol/L)
• Éhgyomri trigliceridek ≤ 400 mg/dl (4,56 mmol/L)

• Nincs ellenőrizetlen hipokalcémia, hypomagnesemia, hyponatraemia, hypophosphataemia vagy hypokalaemia, amelyet az intézmény normálértékének alsó határánál kisebbnek határoztak meg, a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére

  • Megjegyzés: elfogadható a korrigált kalcium használata a kalciumszint értelmezésekor
• Nem terhes vagy szoptat
• Negatív terhességi teszt
• A termékeny betegeknek két hatékony fogamzásgátlási formát (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 hétig a vizsgálati terápia előtt, alatt és ≥ 12 hónapig a vizsgálati terápia befejezése után.
• Képes lenyelni a gyógyszert
• Nincs malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely megzavarná a bélből történő felszívódást
• Nincs ≥ 2-es fokozatú hasmenés, amely nem kontrollálható a szokásos hasmenés elleni gyógyszerekkel

• Nincs kontrollálatlan egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Instabil anginás pectoris
  • A krónikus, stabil pitvarfibrillációtól eltérő szívritmuszavar
  • Pszichiátriai betegségek vagy szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati gyógyszereknek való megfelelést
• QTc ≤ 450 msec férfiaknál és QTc ≤ 470 ms nőknél, EKG-val mérve a Bazett-képlet alapján

• A kórelőzményben nem szerepelt a QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezője, ideértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikének családi vagy személyes anamnézisét:

  • Hosszú QT szindróma
  • Torsades de pointes
  • Ismétlődő syncope ismert etiológiája nélkül
  • Hirtelen váratlan halál
• Nincs előzetesen jelentős, ismeretlen eredetű tüdőinfiltrátum
• Nincs szerológiai pozitivitás hepatitis A-ra, B-re vagy C-re, vagy májbetegség vagy a hepatitis vagy cirrhosis egyéb formái a kórelőzményben
• Nincsenek HIV-pozitív betegek kombinált antiretrovirális terápiában
• A gamma-szekretáz inhibitor RO4929097-hez vagy a temszirolimuszhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók előzményei
• A nőbetegek nem adományozhatnak petesejteket a vizsgálati kezelés alatt vagy után
• A férfi betegek nem adományozhatnak spermát a vizsgálati kezelés alatt és az azt követő ≥ 12 hónapig
• A betegek nem adhatnak vért a vizsgálati kezelés alatt és ≥ 12 hónapig azt követően
• Bármilyen számú előzetes terápia megengedett
• A korábbi szisztémás rákellenes terápia mellékhatásaiból felépült < CTCAE 2. fokozatú toxicitásig (kivéve az alopecia)
• Leuteinizáló hormon-felszabadító hormon agonista egyidejű alkalmazása engedélyezett kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél
• Nincs korábbi gamma-szekretáz inhibitor vagy a PI3K/Akt/mTOR útvonal semmilyen inhibitora

• Legalább 4 héttel a korábbi sugárkezelés vagy szisztémás terápia óta (6 hét a karmusztin, nitrozourea vagy mitomicin C esetében)

  • Kivételt képezhetnek az alacsony dózisú, nem myelosuppresszív sugárkezelés a tünetek enyhítésére
• Nincs más egyidejű vizsgálószer
• Nincsenek egyidejűleg szűk terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket a citokróm P450 (CYP450) metabolizál, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• Nincsenek egyidejűleg olyan gyógyszerek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai, inhibitorai vagy szubsztrátjai
• Nincsenek antiarrhythmiák vagy más egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT-intervallumot
• Egyidejűleg nem fogyaszthat olyan élelmiszert, amely megzavarhatja az RO4929097 gamma-szekretáz inhibitor metabolizmusát, beleértve a grapefruitot vagy a grapefruitlevet
• Nincs más egyidejűleg alkalmazott rákellenes szer vagy terápia