Gamma-Sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 og Temsirolimus ved behandling av pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Oppfyller ett av følgende sett med kriterier:

  • Doseeskaleringsgruppe:

    • Histologisk og/eller cytologisk bekreftet solid malignitet
    • Metastatisk eller uoperabel sykdom
    • Sykdom som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

  • Utvidelsesgruppe:

    • Histologisk og/eller cytologisk bekreftet endometrie (endometrioid, livmorpapillært alvorlig karsinom eller karsinosarkom) eller nyrecellekreft
    • Metastatisk eller uoperabel sykdom
    • Sykdom som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

• Målbar eller ikke-målbar sykdom

  • Målbar sykdom er definert som ≥ 1 lesjon som kan måles nøyaktig i ≥ 1 dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning
• Ingen kjente hjernemetastaser
• ECOG-ytelsesstatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Forventet levealder > 12 uker
• Leukocytter ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (eller ≥ 9 g/dL)
• Total bilirubin normal
• AST/ALT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense
• Serumkreatinin normal ELLER kreatinclearance ≥ 60 ml/min
• Fastende kolesterol ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Fastende triglyserider ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Ingen ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd

  • Merk: det er akseptabelt å bruke korrigert kalsium ved tolkning av kalsiumnivåer
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile pasienter må bruke to effektive former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) i ≥ 4 uker før, under og i ≥ 12 måneder etter avsluttet studieterapi
• Kan svelge medisiner
• Ingen malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre tarmabsorpsjonen
• Ingen diaré ≥ grad 2 som ikke er under kontroll med standard medisiner mot diaré

• Ingen ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Andre hjertearytmier enn kronisk, stabil atrieflimmer
  • Psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiemedisiner
• QTc ≤ 450 msek hos menn og en QTc ≤ 470 msek hos kvinner, målt med EKG ved bruk av Bazett-formelen

• Ingen historie med risikofaktorer for forlengelse av QT-intervallet inkludert, men ikke begrenset til, en familie eller personlig historie med noen av følgende:

  • Langt QT-syndrom
  • Torsades de pointes
  • Tilbakevendende synkope uten kjent etiologi
  • Plutselig uventet død
• Ingen eksisterende signifikante lungeinfiltrater av ukjent opprinnelse
• Ingen serologisk positivitet for hepatitt A, B eller C eller historie med leversykdom eller andre former for hepatitt eller cirrhose
• Ingen HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling
• Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gamma-sekretasehemmeren RO4929097 eller temsirolimus
• Kvinnelige pasienter kan ikke donere egg under eller etter studiebehandling
• Mannlige pasienter kan ikke donere sæd under og i ≥ 12 måneder etter fullført studiebehandling
• Pasienter kan ikke donere blod under og i ≥ 12 måneder etter avsluttet studiebehandling
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier tillatt
• Gjenopprettet fra bivirkninger av tidligere systemisk antikreftbehandling til < CTCAE grad 2 toksisitet (unntatt alopecia)
• Samtidig leuteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist tillatt hos pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft
• Ingen tidligere gamma-sekretasehemmer eller noen hemmer av PI3K/Akt/mTOR-veien

• Minst 4 uker siden tidligere strålebehandling eller systemisk behandling (6 uker for karmustin, nitrosourea eller mitomycin C)

  • Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling for symptomatisk palliasjon
• Ingen andre samtidige etterforskningsmidler
• Ingen samtidige medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®)
• Ingen samtidige medisiner som er sterke induktorer, hemmere eller substrater for CYP3A4
• Ingen antiarytmika eller andre samtidige medisiner med kjent potensial for å forlenge QT-intervallet
• Ingen samtidig mat som kan forstyrre metabolismen av gamma-sekretasehemmeren RO4929097, inkludert grapefrukt eller grapefruktjuice
• Ingen andre samtidige antikreftmidler eller terapier