Gamma-Secretase/Notch-signaleringsrouteremmer RO4929097 en temsirolimus bij de behandeling van patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Voldoet aan een van de volgende reeksen criteria:

  • Dosis-escalatiegroep:

    • Histologisch en/of cytologisch bevestigde solide maligniteit
    • Gemetastaseerde of inoperabele ziekte
    • Ziekte waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Uitbreidingsgroep:

    • Histologisch en/of cytologisch bevestigde endometriumkanker (endometrioïde, baarmoeder papillair ernstig carcinoom of carcinosarcoom) of niercelkanker
    • Gemetastaseerde of inoperabele ziekte
    • Ziekte waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

• Meetbare of niet-meetbare ziekte

  • Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ≥ 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ≥ 1 dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan
• Geen bekende hersenmetastasen
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Levensverwachting > 12 weken
• Leukocyten ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
• Hemoglobine ≥ 90 g/L (of ≥ 9 g/dL)
• Totaal bilirubine normaal
• ASAT/ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal
• Serumcreatinine normaal OF creatineklaring ≥ 60 ml/min
• Nuchter cholesterol ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Nuchtere triglyceriden ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Geen ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie

  • Opmerking: het is acceptabel om gecorrigeerd calcium te gebruiken bij het interpreteren van calciumwaarden
• Niet zwanger of borstvoeding gevend
• Negatieve zwangerschapstest
• Vruchtbare patiënten moeten twee effectieve vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) gedurende ≥ 4 weken vóór, tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de onderzoekstherapie
• Medicijnen kunnen slikken
• Geen malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Geen diarree ≥ graad 2 die niet onder controle is met standaard medicijnen tegen diarree

• Geen ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Lopende of actieve infectie
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Andere hartritmestoornissen dan chronische, stabiele atriale fibrillatie
  • Psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van studiemedicatie zouden beperken
• QTc ≤ 450 msec bij mannen en een QTc ≤ 470 msec bij vrouwen, zoals gemeten door ECG met behulp van de Bazett-formule

• Geen voorgeschiedenis van risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, inclusief maar niet beperkt tot een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende zaken:

  • Lang QT-syndroom
  • Torsades de pointes
  • Terugkerende syncope zonder bekende etiologie
  • Plotselinge onverwachte dood
• Geen reeds bestaande significante longinfiltraten van onbekende oorsprong
• Geen serologische positiviteit voor hepatitis A, B of C of voorgeschiedenis van leverziekte of andere vormen van hepatitis of cirrose
• Geen HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie
• Geen geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gamma-secretaseremmer RO4929097 of tesirolimus
• Vrouwelijke patiënten mogen tijdens of na de studiebehandeling geen eicellen doneren
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan
• Hersteld van bijwerkingen van eerdere systemische antikankertherapie tot < CTCAE graad 2 toxiciteit (behalve alopecia)
• Gelijktijdige leuteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonist toegestaan ​​bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker
• Geen eerdere gamma-secretaseremmer of enige remmer van de PI3K/Akt/mTOR-route

• Ten minste 4 weken sinds eerdere radiotherapie of systemische therapie (6 weken voor carmustine, nitrosourea of ​​mitomycine C)

  • Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor laaggedoseerde, niet-myelosuppressieve radiotherapie voor symptomatische palliatie
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten
• Geen gelijktijdige medicijnen met smalle therapeutische indices die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), inclusief warfarine-natrium (Coumadin®)
• Geen gelijktijdige medicijnen die sterke inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn
• Geen anti-aritmica of andere gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen
• Geen gelijktijdig voedsel dat het metabolisme van gammasecretaseremmer RO4929097 kan verstoren, inclusief pompelmoes of pompelmoessap
• Geen andere gelijktijdige middelen tegen kanker of therapieën