Inibidor da Via de Sinalização Gama-Secretase/Notch RO4929097 e Temsirolimus no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Atende a um dos seguintes conjuntos de critérios:

  • Grupo de escalonamento de dose:

    • Malignidade sólida confirmada histologicamente e/ou citologicamente
    • Doença metastática ou irressecável
    • Doença para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Grupo de expansão:

    • Câncer endometrial confirmado histologicamente e/ou citologicamente (endometrioide, carcinoma papilar uterino sério ou carcinossarcoma) ou câncer de células renais
    • Doença metastática ou irressecável
    • Doença para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes

• Doença mensurável ou não mensurável

  • Doença mensurável é definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Sem metástases cerebrais conhecidas
• Status de desempenho ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Leucócitos ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (ou ≥ 9 g/dL)
• Bilirrubina total normal
• AST/ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
• Creatinina sérica normal OU depuração de creatina ≥ 60 mL/min
• Colesterol em jejum ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Triglicerídeos em jejum ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Sem hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como menor que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada

  • Nota: é aceitável usar cálcio corrigido ao interpretar os níveis de cálcio
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar duas formas eficazes de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) por ≥ 4 semanas antes, durante e ≥ 12 meses após a conclusão da terapia do estudo
• Capaz de engolir medicamentos
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Sem diarreia ≥ grau 2 que não está sob controle com medicamentos antidiarreicos padrão

• Nenhuma doença concomitante descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Pectoris anginosa instável
  • Arritmia cardíaca diferente da fibrilação atrial crônica e estável
  • Doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a adesão aos medicamentos do estudo
• QTc ≤ 450 ms em homens e QTc ≤ 470 ms em mulheres, conforme medido por ECG usando a fórmula de Bazett

• Sem histórico de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo, mas não limitado a, histórico familiar ou pessoal de qualquer um dos seguintes:

  • Síndrome do QT longo
  • torsades de pointes
  • Síncope recorrente sem etiologia conhecida
  • Morte súbita inesperada
• Sem infiltrados pulmonares significativos preexistentes de origem desconhecida
• Sem positividade sorológica para hepatite A, B ou C ou história de doença hepática ou outras formas de hepatite ou cirrose
• Nenhum paciente HIV positivo em terapia antirretroviral combinada
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 ou temsirolimus
• Pacientes do sexo feminino não podem doar óvulos durante ou após o tratamento do estudo
• Pacientes do sexo masculino não podem doar esperma durante e por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Os pacientes não podem doar sangue durante e por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Qualquer número de terapias anteriores permitido
• Recuperado de efeitos colaterais de terapia anticancerígena sistêmica anterior para toxicidade < CTCAE grau 2 (exceto alopecia)
• Agonista concomitante do hormônio liberador do hormônio luteinizante permitido em pacientes com câncer de próstata resistente à castração
• Nenhum inibidor anterior de gama-secretase ou qualquer inibidor da via PI3K/Akt/mTOR

• Pelo menos 4 semanas desde radioterapia prévia ou terapia sistêmica (6 semanas para carmustina, nitrosoureias ou mitomicina C)

  • Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose para paliação sintomática
• Nenhum outro agente experimental concomitante
• Sem medicamentos concomitantes com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®)
• Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores, inibidores ou substratos do CYP3A4
• Sem antiarrítmicos ou outros medicamentos concomitantes com potencial conhecido para prolongar o intervalo QT
• Nenhum alimento concomitante que possa interferir no metabolismo do inibidor de gama-secretase RO4929097, incluindo toranja ou suco de toranja
• Nenhum outro agente anticancerígeno ou terapia concomitante