Inhibiteur de la voie de signalisation gamma-sécrétase/notch RO4929097 et temsirolimus dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Répond à l'un des ensembles de critères suivants :

  • Groupe d'escalade de dose :

    • Malignité solide confirmée histologiquement et/ou cytologiquement
    • Maladie métastatique ou non résécable
    • Maladie pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Groupe d'extension :

    • Cancer de l'endomètre (endométrioïde, carcinome papillaire utérin grave ou carcinosarcome) ou des cellules rénales confirmé histologiquement et/ou cytologiquement
    • Maladie métastatique ou non résécable
    • Maladie pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

• Maladie mesurable ou non mesurable

  • La maladie mesurable est définie comme ≥ 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans ≥ 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec un scanner spiralé
• Pas de métastases cérébrales connues
• Statut de performance ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Espérance de vie > 12 semaines
• Leucocytes ≥ 3 000/mm^3
• NAN ≥ 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3
• Hémoglobine ≥ 90 g/L (ou ≥ 9 g/dL)
• Bilirubine totale normale
• AST/ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
• Créatinine sérique normale OU clairance de la créatine ≥ 60 mL/min
• Cholestérol à jeun ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Triglycérides à jeun ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Aucune hypocalcémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie ou hypokaliémie non contrôlée définie comme inférieure à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes

  • Remarque : il est acceptable d'utiliser le calcium corrigé lors de l'interprétation des taux de calcium
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser deux formes efficaces de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) pendant ≥ 4 semaines avant, pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Capable d'avaler des médicaments
• Pas de syndrome de malabsorption ou d'autre condition qui interférerait avec l'absorption intestinale
• Pas de diarrhée ≥ grade 2 qui n'est pas maîtrisée par les médicaments antidiarrhéiques standards

• Aucune maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infection en cours ou active
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Pectoris angineux instable
  • Arythmie cardiaque autre que la fibrillation auriculaire stable et chronique
  • Maladie psychiatrique ou situations sociales qui limiteraient l'observance des médicaments à l'étude
• QTc ≤ 450 msec chez les hommes et un QTc ≤ 470 msec chez les femmes, tel que mesuré par ECG en utilisant la formule de Bazett

• Aucun antécédent de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents familiaux ou personnels de l'un des éléments suivants :

  • Syndrome du QT long
  • Torsades de pointes
  • Syncope à répétition sans étiologie connue
  • Mort subite inattendue
• Aucun infiltrat pulmonaire significatif préexistant d'origine inconnue
• Aucune positivité sérologique pour l'hépatite A, B ou C ou des antécédents de maladie du foie ou d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose
• Aucun patient séropositif sous traitement antirétroviral combiné
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 ou au temsirolimus
• Les patientes ne peuvent pas donner d'ovules pendant ou après le traitement de l'étude
• Les patients de sexe masculin ne peuvent pas donner de sperme pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Les patients ne peuvent pas donner de sang pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• N'importe quel nombre de thérapies antérieures autorisées
• Guéri des effets secondaires d'un précédent traitement anticancéreux systémique jusqu'à une toxicité < CTCAE grade 2 (sauf alopécie)
• Agoniste concomitant de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante autorisé chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration
• Aucun inhibiteur antérieur de la gamma-sécrétase ni aucun inhibiteur de la voie PI3K/Akt/mTOR

• Au moins 4 semaines depuis une radiothérapie ou un traitement systémique antérieur (6 semaines pour la carmustine, les nitrosourées ou la mitomycine C)

  • Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose pour la palliation symptomatique
• Aucun autre agent expérimental simultané
• Aucun médicament concomitant avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®)
• Aucun médicament concomitant qui soit de puissants inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4
• Aucun antiarythmique ou autre médicament concomitant ayant un potentiel connu pour prolonger l'intervalle QT
• Aucun aliment concomitant susceptible d'interférer avec le métabolisme de l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse
• Aucun autre agent ou traitement anticancéreux concomitant