Inibitore della via di segnalazione gamma-secretasi/notch RO4929097 e temsirolimus nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Soddisfa uno dei seguenti gruppi di criteri:

  • Gruppo di aumento della dose:

    • Malignità solida confermata istologicamente e/o citologicamente
    • Malattia metastatica o non resecabile
    • Malattia per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

  • Gruppo di espansione:

    • Endometrio confermato istologicamente e/o citologicamente (endometrioide, carcinoma papillare uterino grave o carcinosarcoma) o carcinoma a cellule renali
    • Malattia metastatica o non resecabile
    • Malattia per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

• Malattia misurabile o non misurabile

  • La malattia misurabile è definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale
• Non sono note metastasi cerebrali
• Performance status ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Leucociti ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
• Emoglobina ≥ 90 g/L (o ≥ 9 g/dL)
• Bilirubina totale normale
• AST/ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina sierica normale OPPURE clearance della creatina ≥ 60 ml/min
• Colesterolo a digiuno ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Trigliceridi a digiuno ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituto, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti

  • Nota: è accettabile utilizzare il calcio corretto quando si interpretano i livelli di calcio
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare due forme efficaci di contraccezione (ovvero, contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) per ≥ 4 settimane prima, durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento della terapia in studio
• In grado di ingoiare farmaci
• Nessuna sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale
• Nessuna diarrea di grado ≥ 2 non controllata con farmaci antidiarroici standard

• Nessuna malattia concomitante incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Anginoso pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca diversa dalla fibrillazione atriale cronica e stabile
  • Malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la compliance con i farmaci in studio
• QTc ≤ 450 msec nei maschi e QTc ≤ 470 msec nelle femmine, come misurato mediante ECG utilizzando la formula di Bazett

• Nessuna storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT inclusa, ma non limitata a, una storia familiare o personale di uno dei seguenti:

  • Sindrome del QT lungo
  • Torsioni di punta
  • Sincope ricorrente senza eziologia nota
  • Morte improvvisa inaspettata
• Nessun infiltrato polmonare significativo preesistente di origine sconosciuta
• Nessuna positività sierologica per epatite A, B o C o anamnesi di malattia epatica o altre forme di epatite o cirrosi
• Nessun paziente HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 o temsirolimus
• Le pazienti di sesso femminile non possono donare ovuli durante o dopo il trattamento in studio
• I pazienti di sesso maschile non possono donare sperma durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• I pazienti non possono donare il sangue durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti
• Recupero dagli effetti collaterali della precedente terapia antitumorale sistemica a < tossicità di grado 2 CTCAE (eccetto alopecia)
• Concorrente agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone leuteinizzante consentito nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione
• Nessun precedente inibitore della gamma-secretasi o alcun inibitore della via PI3K/Akt/mTOR

• Almeno 4 settimane dalla precedente radioterapia o terapia sistemica (6 settimane per carmustina, nitrosourea o mitomicina C)

  • Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia a basso dosaggio, non mielosoppressiva per la palliazione sintomatica
• Nessun altro agente investigativo concomitante
• Nessun farmaco concomitante con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®)
• Nessun farmaco concomitante che sia forte induttore, inibitore o substrato del CYP3A4
• Nessun antiaritmico o altri farmaci concomitanti con potenziale noto per prolungare l'intervallo QT
• Nessun alimento concomitante che possa interferire con il metabolismo dell'inibitore della gamma-secretasi RO4929097, incluso il pompelmo o il succo di pompelmo
• Nessun altro agente o terapia antitumorale concomitante