Inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097 y temsirolimus en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Cumple con uno de los siguientes conjuntos de criterios:

  • Grupo de escalada de dosis:

    • Neoplasia sólida confirmada histológica y/o citológicamente
    • Enfermedad metastásica o irresecable
    • Enfermedad para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas

  • Grupo de expansión:

    • Cáncer de endometrio (endometrioide, carcinoma grave papilar uterino o carcinosarcoma) o cáncer de células renales confirmado histológica y/o citológicamente
    • Enfermedad metastásica o irresecable
    • Enfermedad para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas

• Enfermedad medible o no medible

  • La enfermedad medible se define como ≥ 1 lesión que se puede medir con precisión en ≥ 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• Sin metástasis cerebrales conocidas
• Estado funcional ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Leucocitos ≥ 3000/mm^3
• RAN ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (o ≥ 9 g/dL)
• Bilirrubina total normal
• AST/ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina sérica normal O aclaramiento de creatina ≥ 60 ml/min
• Colesterol en ayunas ≤ 350 mg/dL (9,0 mmol/L)
• Triglicéridos en ayunas ≤ 400 mg/dL (4,56 mmol/L)

• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos

  • Nota: es aceptable usar calcio corregido al interpretar los niveles de calcio
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar dos métodos anticonceptivos efectivos (es decir, anticonceptivos de barrera y otro método anticonceptivo) durante ≥ 4 semanas antes, durante y ≥ 12 meses después de completar la terapia del estudio.
• Capaz de tragar medicamentos
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal
• Sin diarrea ≥ grado 2 que no esté bajo control con medicamentos antidiarreicos estándar

• Ninguna enfermedad concurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Pectoris anginoso inestable
  • Arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable
  • Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los medicamentos del estudio
• QTc ≤ 450 ms en hombres y un QTc ≤ 470 ms en mujeres, medido por ECG utilizando la fórmula de Bazett

• Sin antecedentes de factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, incluidos, entre otros, antecedentes familiares o personales de cualquiera de los siguientes:

  • Síndrome de QT largo
  • Torsades de pointes
  • Síncope recurrente sin etiología conocida
  • Muerte súbita inesperada
• Sin infiltrados pulmonares significativos preexistentes de origen desconocido
• Sin positividad serológica para hepatitis A, B o C o antecedentes de enfermedad hepática u otras formas de hepatitis o cirrosis
• Ningún paciente VIH positivo en terapia antirretroviral combinada
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 o temsirolimus
• Las pacientes femeninas no pueden donar óvulos durante o después del tratamiento del estudio.
• Los pacientes varones no pueden donar esperma durante y durante ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes no pueden donar sangre durante y durante ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Cualquier número de terapias previas permitidas
• Recuperado de los efectos secundarios de la terapia anticancerígena sistémica anterior a < toxicidad de grado 2 de CTCAE (excepto alopecia)
• Agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante concurrente permitido en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
• Sin inhibidor previo de gamma-secretasa o cualquier inhibidor de la vía PI3K/Akt/mTOR

• Al menos 4 semanas desde la radioterapia previa o la terapia sistémica (6 semanas para carmustina, nitrosoureas o mitomicina C)

  • Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja para la paliación sintomática.
• Ningún otro agente en investigación concurrente
• No hay medicamentos concurrentes con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®)
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores, inhibidores o sustratos fuertes de CYP3A4
• Sin antiarrítmicos u otros medicamentos concurrentes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT
• Ningún alimento concurrente que pueda interferir con el metabolismo del inhibidor de la gamma-secretasa RO4929097, incluido el pomelo o el jugo de pomelo
• Ningún otro agente o terapia contra el cáncer concurrente