RO4929097 i behandling af patienter med tilbagevendende invasive gliomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have radiografisk progression af et histologisk bekræftet glioblastom, højgradigt astrocytom, NOS, anaplastisk blandet oligo-astrocytom eller anaplastisk oligodendrogliom

  • Hos patienter, som viser radiografisk evidens for progression efter samtidig behandling med stråling og lavdosis temozolomid, bør diagnosen progression stilles efter mindst 2 cyklusser med månedlig temozolomid for at udelukke pseudoprogression
  • Sekundære MG'er (der udvikler sig fra et tidligere lavgradigt gliom) kan inkluderes, så længe de betragtes som ondartede i den seneste resektion
• Patienter skal have mindst én forstærkende læsion, der nøjagtigt kan måles som > 1 X 1 cm på en MR

• Tidligere behandling skal omfatte strålebehandling (med eller uden temozolomid)

  • Ingen grænse for antallet af tidligere gentagelser eller operationer

• Kun for del B bør kirurgisk resektion betragtes som en rimelig terapeutisk mulighed for en patient, der kan tolerere kirurgisk resektion

  • Patienter med multifokal sygdom kan inkluderes, så længe resektion anses for at være en rimelig mulighed for at håndtere den knude, der skrider frem
  • Der skal være tilstrækkeligt væv tilgængeligt (minimum fra en 1 X 1 cm læsion) til at der kan tages en biopsi under operationen
• Der skal være tilstrækkeligt væv tilgængeligt til evaluering af p75^NTR-status fra en tidligere operation (ved hjælp af immunhistokemi på fikseret væv eller, i usædvanlige tilfælde, hvor frosset væv er tilgængeligt fra en tidligere operation, western blot) (del B)
• ECOG-ydeevnestatus < 2 (Karnofsky > 50 %)
• Forventet levetid på mere end 4 uger
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader > 100.000/mcL
• Hæmoglobin > 90 g/L (eller > 9 g/dL)
• Total bilirubin < 2,0 mg/dL
• BUN < 25 mg/dL
• ASAT/ALT < 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for institutionelle normale grænser ELLER kreatininclearance > 60 ml/min
• Ingen større medicinske sygdomme eller psykiatriske svækkelser, der efter investigators mening ville forhindre administration eller fuldførelse af protokolterapi
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ serum graviditetstest
• Fertile patienter skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, under og i 12 måneder efter afslutning af studieterapi
• Kan sluge piller
• Patienter med anfald i anamnesen skal ikke have haft nogen generaliserede anfald inden for den sidste måned, før de gik ind i undersøgelsen
• Ingen historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097
• Intet malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, og som har en resulterende positiv serologisk test, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller cirrhose, er ikke berettigede
• Ingen ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi (inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling), trods tilstrækkeligt elektrolyttilskud
• Ingen ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Baseline QTc ≤ 450 msec (han) eller QTc ≤ 470 msec (hun)
• Ingen historie med risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet, inklusive, men ikke begrænset til, familie eller personlig historie med langt QT-syndrom, tilbagevendende synkope uden kendt ætiologi eller pludselig uventet død
• Ingen historie med torsades de pointes eller andre signifikante hjertearytmier eller behov for samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet eller antiarytmika
• Brug af fødevarer, der kan forstyrre metabolismen af ​​RO4929097, er forbudt, inklusive grapefrugt eller grapefrugtjuice
• Patienterne skal være kommet sig over virkningerne af enhver tidligere behandling (systemisk kemoterapi/strålebehandling) eller kirurgi (<CTCAE grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling)
• Patienter, der har haft kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler

• Patienter kan ikke få enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED'er)

  • Hvis patienter tidligere er blevet behandlet med EIAED'er, skal patienter være skiftet til ikke-EIAED'er 4 uger før start af RO4929097
  • Enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er) omfatter: carbamazepin (Tegretol); oxcarbazepin (Trileptal); phenobarbital (eller derivater); phenytoin (Dilantin)
  • 3.1.10.2 Ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (ikke-EIAED'er) omfatter: clobazam (Frisium); clonazepam (Rivotril); gabapentin (Neurontin); levetiracetam (Keppra); lamotrigin (Lamictal); topiramat (Topamax)

• Ingen samtidig medicin, der er stærke inducere/hæmmere eller substrater af CYP3A4

  • Selvom dexamethason er en moderat inducer af CYP3A4, kan patienter forblive på dexamethason ved den lavest mulige dosis
• Stabil eller faldende steroiddosis inden for 5 dage før registrering påkrævet
• Ingen medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®)
• Ingen andre undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier må administreres med det formål at behandle patientens malignitet
• Ingen genbestråling (enhver teknik) er tilladt
• Hvis en patient vælger at få en ny resektion af hans/hendes tumor i fravær af progression af sygdommen, vil behandlingen blive afbrudt, og ingen genudfordring vil blive tilladt efter denne yderligere operation