RO4929097 toistuvista invasiivisista glioomista kärsivien potilaiden hoidossa
Vaiheen I farmakodynaaminen ja "korkeasisältöinen" gammasekretaasin estäjän RO4929097 tutkimus potilailla, joilla on toistuvia pahanlaatuisia glioomia (MG:t), jotka kohdistuvat p75NTR:ään estämään aivokasvaimen aloittavia soluja (BTIC) ja toistuvia invasiivisia glioomia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
ENSISIJAISET TAVOITTEET:
I. Määritä RO4909297:n turvallisuus ja suurin siedetty annos kahdella annostasolla annettuna potilaille, joilla on toistuvia MG:itä (joista monet saavat deksametasonia, kohtalaista CYP3A4:n indusoijaa).
II. Määritä farmakokinetiikka, intratumoraalinen lääkepitoisuus, kohdemodulaatio ja todisteet mahdollisista hoitovaikutuksista pahanlaatuisessa glioomakasvainkudoksessa R04929097:llä, joka annetaan osassa A mainitulla annoksella.
TOISSIJAISET TAVOITTEET:
I. Määritä RO4909297:n farmakokineettinen (PK) profiili potilailla, joilla on toistuvia MG:itä (joista monet saavat deksametasonia, kohtalaista CYP3A4:n indusoijaa).
II. Määritä toistuvaa pahanlaatuista glioomaa sairastavien potilaiden etenemisvapaa eloonjääminen R04929097-hoidon jälkeen.
III. Määritä, estääkö RO4929097:n RPTD-annos merkittävästi p75^NTR:n pilkkoutumista ja prosessointia.
IV. Selvitä RO4929097:n vaikutukset BTIC-viljelmien muodostumiseen ja kasvuun neurosfäärin kasvuolosuhteissa, vaikutukset proliferaatioon, kykyyn uusiutua ja kykyyn erilaistua linjaspesifisiä reittejä pitkin.
V. Määritä RO4929097:n kyky estää Notch-signalointia arvioimalla myöhempää kohdeaktivaatiota glioomakudoksessa potilailla, joilla on toistuva MG.
VI. Määritä yhteys useiden seerumi-, kasvain- ja BTIC-markkereiden ja vasteen välillä R04929097:lle.
YHTEENVETO: Tämä on monikeskustutkimus, annoksen eskalointi (osa A), jota seuraa avoin tutkimus (osa B).
OSA A: Potilaat saavat suun kautta RO4929097:n kerran päivässä päivinä 1-3, 8-10 ja 15-17. Kurssit toistetaan 21 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
OSA B: Potilaat saavat suun kautta annettavaa RO4929097:ää kerran päivässä päivinä 1-7 ja heille tehdään leikkaus päivänä 8. Alkaen 28 päivää myöhemmin potilaat saavat suun kautta RO4929097:ää kerran päivässä päivinä 1-3, 8-10 ja 15-17. Kurssit toistetaan 21 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Resektion jälkeiset kasvainnäytteet kerätään korrelatiivisia tutkimuksia varten, mukaan lukien farmakokineettiset ja biomarkkerianalyysit.
Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 30 päivän välein ja sen jälkeen 3 kuukauden välein 6-12 kuukauden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
- University Health Network-Princess Margaret Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilailla on oltava histologisesti vahvistetun glioblastooman, korkea-asteen astrosytooman, NOS:n, anaplastisen sekaoligoastrosytooman tai anaplastisen oligodendrogliooman radiografisen etenemisen.
- Potilailla, joilla on radiologisia todisteita etenemisestä samanaikaisen sädehoidon ja pieniannoksisen temotsolomidihoidon jälkeen, etenemisen diagnoosi on tehtävä vähintään kahden kuukausittaisen temotsolomidisyklin jälkeen pseudoprogression sulkemiseksi pois.
- Toissijaiset MG:t (joka kehittyy aikaisemmasta matala-asteisesta glioomasta) voidaan sisällyttää, kunhan niitä pidetään pahanlaatuisina viimeisimmässä resektiossa
- Potilaalla on oltava vähintään yksi vahvistuva leesio, joka voidaan mitata tarkasti > 1 x 1 cm magneettikuvauksessa
Aikaisempaan hoitoon tulee sisältyä sädehoito (temotsolomidin kanssa tai ilman)
- Aikaisempien uusiutumisten tai leikkausten lukumäärää ei ole rajoitettu
Vain osan B osalta kirurgista resektiota tulisi pitää kohtuullisena terapeuttisena vaihtoehtona potilaalle, joka sietää kirurgisen resektion
- Potilaat, joilla on multifokaalinen sairaus, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin resektiota pidetään järkevänä vaihtoehtona etenevän kyhmyn hoitamiseksi
- Käytettävissä on oltava riittävästi kudosta (vähintään 1 x 1 cm:n vauriosta alkaen), jotta biopsia voidaan ottaa leikkauksen aikana
- Käytettävissä on oltava riittävästi kudosta aiemman leikkauksen p75^NTR-tilan arvioimiseksi (käyttämällä immunohistokemiaa kiinteässä kudoksessa tai harvinaisissa tapauksissa, joissa jäädytettyä kudosta on saatavilla aikaisemmasta leikkauksesta, Western blot -testiä) (osa B)
- ECOG-suorituskykytila < 2 (Karnofsky > 50 %)
- Odotettavissa oleva elinikä yli 4 viikkoa
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mcL
- Verihiutaleet > 100 000/mcl
- Hemoglobiini > 90 g/l (tai > 9 g/dl)
- Kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl
- BUN < 25 mg/dl
- AST/ALT < 3 x laitoksen normaalin yläraja
- Kreatiniini laitosnormien rajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min
- Ei merkittäviä lääketieteellisiä sairauksia tai psykiatrisia häiriöitä, jotka tutkijan mielestä estäisivät protokollahoidon antamisen tai loppuun saattamisen
- Ei raskaana tai imettävänä
- Negatiivinen seerumin raskaustesti
- Hedelmällisten potilaiden on käytettävä kahta ehkäisymenetelmää (esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa, sen aikana ja 12 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen
- Pystyy nielemään pillereitä
- Potilailla, joilla on ollut kouristuskohtauksia, ei tarvitse olla yleisiä kohtauksia viimeisen kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa
- Ei aiempia allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097
- Ei imeytymishäiriötä tai muuta suolistosta imeytymistä häiritsevää tilaa
- Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen A-, B- tai C-hepatiitti ja joiden serologinen testi on positiivinen tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus, muita hepatiittimuotoja tai kirroosi, eivät ole tukikelpoisia
- Ei hallitsematonta hypokalsemiaa, hypomagnesemiaa, hyponatremiaa, hypofosfatemiaa tai hypokalemiaa (7 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa), huolimatta riittävästä elektrolyyttilisästä
- Ei hallitsemattomia rinnakkaissairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, muu sydämen rytmihäiriö kuin krooninen, stabiili eteisvärinä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
- HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
- Lähtötason QTc ≤ 450 ms (mies) tai QTc ≤ 470 ms (nainen)
- Ei aiempia QT-ajan pidentymisen riskitekijöitä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, perheen tai henkilökohtainen pitkä QT-oireyhtymä, toistuva pyörtyminen ilman tunnettua etiologiaa tai äkillinen odottamaton kuolema
- Ei aiempia torsades de pointes -oireita tai muita merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä tai tarvetta käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, tai rytmihäiriölääkkeitä
- RO4929097:n aineenvaihduntaa mahdollisesti häiritsevien elintarvikkeiden käyttö on kielletty, mukaan lukien greippi tai greippimehu
- Potilaiden on oltava toipuneet aiemman hoidon (systeeminen kemoterapia/sädehoito) tai leikkauksen vaikutuksista (<CTCAE-aste 2 toksisuus, joka liittyy aikaisempaan hoitoon)
- Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, leikkausta tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole kelvollisia
- Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
Potilaat eivät voi saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED)
- Jos potilaita on aiemmin hoidettu EIAED-lääkkeillä, potilaat on täytynyt vaihtaa muihin kuin EIAED-lääkkeisiin 4 viikkoa ennen RO4929097:n aloittamista.
- Entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED) ovat: karbamatsepiini (Tegretol); okskarbatsepiini (Trileptal); fenobarbitaali (tai johdannaiset); fenytoiini (Dilantin)
- 3.1.10.2 Ei-entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (ei-EIAED:t) sisältävät: klobatsaami (Frisium); klonatsepaami (Rivotril); gabapentiini (Neurontin); levetirasetaami (Keppra); lamotrigiini (Lamictal); topiramaatti (Topamax)
Ei samanaikaisia lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja
- Vaikka deksametasoni on kohtalainen CYP3A4:n indusoija, potilaat voivat jatkaa deksametasonihoitoa pienimmällä mahdollisella annoksella
- Vakaa tai laskeva steroidiannos 5 päivää ennen rekisteröintiä vaaditaan
- Ei lääkkeitä, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit ja jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®)
- Mitään muita tutkittavia tai kaupallisia aineita tai hoitoja ei saa antaa potilaan pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon
- Uudelleensäteilytys (mikään tekniikka) ei ole sallittua
- Jos potilas päättää tehdä uuden kasvaimensa resektion taudin etenemisen puuttuessa, hoito keskeytetään eikä uusintahoitoa sallita tämän lisäleikkauksen jälkeen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Hoito (RO4929097 ja leikkaus)
OSA A: Potilaat saavat suun kautta RO4929097:n kerran päivässä päivinä 1-3, 8-10 ja 15-17. Kurssit toistetaan 21 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. OSA B: Potilaat saavat suun kautta annettavaa RO4929097:ää kerran päivässä päivinä 1-7 ja heille tehdään leikkaus päivänä 8. Alkaen 28 päivää myöhemmin potilaat saavat suun kautta RO4929097:ää kerran päivässä päivinä 1-3, 8-10 ja 15-17. Kurssit toistetaan 21 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. |
Korrelatiiviset tutkimukset
Muut nimet:
Joutua leikkaukseen
Annettu suullisesti
Muut nimet:
Korrelatiivista
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Suurin siedettävä annos (MTD) määritellään annostasoksi, jolla enintään 1 potilaasta 6:sta kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) arvioituna NCI CTCAE -versiolla 4.0
Aikaikkuna: 21 päivää
|
21 päivää
|
|
RO4909297:n farmakokineettinen (PK) profiili
Aikaikkuna: Ennakkoannos, 1, 2, 4, 8 ja 24 tuntia
|
Ennakkoannos, 1, 2, 4, 8 ja 24 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaa eloonjääminen R04929097-hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Rekisteröimisestä taudin etenemiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin, arvioituna enintään 12 kuukautta
|
Käytetään Kaplan-Meier-menetelmää.
|
Rekisteröimisestä taudin etenemiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin, arvioituna enintään 12 kuukautta
|
|
P75NTR:n pilkkomisen ja prosessoinnin esto
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta
|
Kuvaavia tilastoja, kuten keskiarvoa, mediaania ja vaihteluväliä, käytetään merkinnän tekemiseen potilaiden välillä.
Käytetään Wilcoxonin signed-rank- ja rank-summatestejä.
|
Jopa 12 kuukautta
|
|
BTIC-viljelmien muodostuminen ja kasvu neurosfäärin kasvuolosuhteissa, vaikutukset proliferaatioon, kyky uusiutua itsestään ja kyky erilaistua linjaspesifisiä reittejä pitkin
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta
|
Kuvaavia tilastoja, kuten keskiarvoa, mediaania ja vaihteluväliä, käytetään merkinnän tekemiseen potilaiden välillä.
Käytetään Wilcoxonin signed-rank- ja rank-summatestejä.
|
Jopa 12 kuukautta
|
|
Notch-signaloinnin estäminen arvioimalla alavirran kohteen aktivaatio
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta
|
Kuvaavia tilastoja, kuten keskiarvoa, mediaania ja vaihteluväliä, käytetään merkinnän tekemiseen potilaiden välillä.
Käytetään Wilcoxonin signed-rank- ja rank-summatestejä.
|
Jopa 12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Peter Forsyth, University Health Network-Princess Margaret Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Sairauden ominaisuudet
- Astrosytooma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Keskushermoston kasvaimet
- Hermoston kasvaimet
- Glioblastooma
- Toistuminen
- Glioma
- Aivojen kasvaimet
- Gliosarkooma
- Oligodendrogliooma
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- R04929097
Muut tutkimustunnusnumerot
- NCI-2011-02565
- N01CM00032 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- PHL-075
- CDR0000691784 (REKISTERÖINTI: PDQ (Physician Data Query))
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .