RO4929097 nel trattamento di pazienti con gliomi invasivi ricorrenti

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono presentare una progressione radiografica di un glioblastoma istologicamente confermato, astrocitoma di alto grado, NAS, oligo-astrocitoma misto anaplastico o oligodendroglioma anaplastico

  • Nei pazienti che presentano evidenza radiografica di progressione dopo il trattamento concomitante con radiazioni e temozolomide a basso dosaggio, la diagnosi di progressione deve essere fatta dopo almeno 2 cicli di temozolomide mensile per escludere la pseudoprogressione
  • MG secondarie (che si evolvono da un precedente glioma di basso grado) possono essere incluse purché siano considerate maligne nell'ultima resezione
• I pazienti devono avere almeno una lesione captante che può essere accuratamente misurata come > 1 X 1 cm su una risonanza magnetica

• Il trattamento precedente deve includere la radioterapia (con o senza temozolomide)

  • Nessun limite al numero di precedenti recidive o interventi chirurgici

• Solo per la Parte B, la resezione chirurgica dovrebbe essere considerata un'opzione terapeutica ragionevole per un paziente che può tollerare la resezione chirurgica

  • I pazienti con malattia multifocale possono essere inclusi purché la resezione sia considerata un'opzione ragionevole per gestire il nodulo in progressione
  • Deve essere disponibile tessuto sufficiente (minimo da una lesione di 1 x 1 cm) per eseguire una biopsia durante l'intervento chirurgico
• Deve essere disponibile tessuto sufficiente per la valutazione dello stato di p75^NTR da un precedente intervento chirurgico (utilizzando l'immunoistochimica su tessuto fissato o, nei casi non comuni in cui è disponibile tessuto congelato da un precedente intervento chirurgico, western blot) (parte B)
• Performance status ECOG < 2 (Karnofsky > 50%)
• Aspettativa di vita superiore a 4 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine > 100.000/mcL
• Emoglobina > 90 g/L (o > 9 g/dL)
• Bilirubina totale < 2,0 mg/dL
• BUN < 25 mg/dL
• AST/ALT < 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i limiti normali istituzionali OPPURE clearance della creatinina > 60 ml/min
• Nessuna grave malattia medica o menomazione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza su siero negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, durante e per 12 mesi dopo il completamento della terapia in studio
• In grado di ingoiare pillole
• I pazienti con una storia di convulsioni non devono aver avuto convulsioni generalizzate nell'ultimo mese prima di entrare nello studio
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097
• Nessuna sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C e hanno un test sierologico risultante positivo o hanno una storia di malattia epatica, altre forme di epatite o cirrosi non sono idonei
• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia (nei 7 giorni precedenti al trattamento in studio), nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca diversa da quella cronica, fibrillazione atriale stabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Basale QTc ≤ 450 msec (maschi) o QTc ≤ 470 msec (femmine)
• Nessuna storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi, ma non limitati a, storia familiare o personale di sindrome del QT lungo, sincope ricorrente senza eziologia nota o morte improvvisa inaspettata
• Nessuna storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative o necessità di farmaci concomitanti con potenziale noto per prolungare l'intervallo QT o antiaritmici
• È vietato l'uso di alimenti che possono interferire con il metabolismo di RO4929097, inclusi pompelmo o succo di pompelmo
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi trattamento precedente (chemioterapia/radioterapia sistemica) o intervento chirurgico (tossicità <CTCAE di grado 2 correlate alla terapia precedente)
• I pazienti che hanno subito chemioterapia, intervento chirurgico o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio non sono ammissibili
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali

• I pazienti non possono ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED)

  • Se precedentemente trattati con EIAED, i pazienti devono essere passati a non-EIAED 4 settimane prima di iniziare RO4929097
  • I farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) includono: carbamazepina (Tegretol); oxcarbazepina (Trileptal); fenobarbital (o derivati); fenitoina (Dilantin)
  • 3.1.10.2 I farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED) includono: clobazam (Frisium); clonazepam (Rivotril); gabapentin (Neurontin); levetiracetam (Keppra); lamotrigina (Lamictal); topiramato (Topamax)

• Nessun farmaco concomitante che sia forte induttore/inibitore o substrato del CYP3A4

  • Anche se il desametasone è un moderato induttore del CYP3A4, i pazienti possono rimanere in trattamento con desametasone alla dose più bassa possibile
• Dose di steroidi stabile o decrescente entro 5 giorni prima della registrazione richiesta
• Nessun farmaco con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®)
• Nessun altro agente o terapia sperimentale o commerciale può essere somministrato con l'intento di trattare la neoplasia del paziente
• Non è consentita alcuna re-irradiazione (qualsiasi tecnica).
• Se un paziente sceglie di sottoporsi a una nuova resezione del suo tumore in assenza di progressione della malattia, il trattamento verrà interrotto e non sarà consentito un nuovo intervento chirurgico dopo questo ulteriore intervento chirurgico