RO4929097 při léčbě pacientů s recidivujícími invazivními gliomy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít radiologickou progresi histologicky potvrzeného glioblastomu, astrocytomu vysokého stupně, NOS, anaplastického smíšeného oligoastrocytomu nebo anaplastického oligodendrogliomu

  • U pacientů, kteří mají radiografický důkaz progrese po současné léčbě ozařováním a nízkou dávkou temozolomidu, by měla být diagnóza progrese stanovena po nejméně 2 cyklech měsíčního podávání temozolomidu, aby se vyloučila pseudoprogrese
  • Sekundární MG (vyvíjející se z předchozího gliomu nízkého stupně) mohou být zahrnuty, pokud jsou při poslední resekci považovány za maligní
• Pacienti musí mít alespoň jednu zvětšující se lézi, kterou lze na MRI přesně změřit jako > 1 x 1 cm

• Předchozí léčba musí zahrnovat radioterapii (s nebo bez temozolomidu)

  • Bez omezení počtu předchozích recidiv nebo operací

• Pouze pro část B by měla být chirurgická resekce považována za rozumnou terapeutickou možnost pro pacienta, který toleruje chirurgickou resekci

  • Pacienti s multifokálním onemocněním mohou být zahrnuti, pokud je resekce považována za rozumnou možnost léčby progredujícího uzlu
  • Pro provedení biopsie během operace musí být k dispozici dostatek tkáně (minimálně z léze 1 x 1 cm)
• Musí být k dispozici dostatek tkáně pro hodnocení stavu p75^NTR z předchozího chirurgického zákroku (pomocí imunohistochemie na fixované tkáni nebo ve vzácných případech, kdy je k dispozici zmrazená tkáň z předchozího chirurgického zákroku, western blot) (část B)
• Stav výkonu ECOG < 2 (Karnofsky > 50 %)
• Očekávaná délka života delší než 4 týdny
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 100 000/mcl
• Hemoglobin > 90 g/l (nebo > 9 g/dl)
• Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl
• BUN < 25 mg/dl
• AST/ALT < 3 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v rámci ústavních normálních limitů NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min
• Žádná závažná zdravotní onemocnění nebo psychiatrická poškození, která by podle názoru zkoušejícího bránila podání nebo dokončení protokolární terapie
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test v séru
• Plodné pacientky musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, během a 12 měsíců po jejím ukončení.
• Schopný polykat pilulky
• Pacienti s anamnézou záchvatů nemusí mít žádné generalizované záchvaty v posledním měsíci před vstupem do studie
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097
• Žádný malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C a mají výsledný pozitivní sérologický test nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí.
• Žádná nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatemie nebo hypokalemie (během 7 dnů před léčbou ve studii), i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Žádné nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Výchozí QTc ≤ 450 ms (muž) nebo QTc ≤ 470 ms (žena)
• Žádné rizikové faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze, včetně mimo jiné rodinné nebo osobní anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu, rekurentní synkopy bez známé etiologie nebo náhlé neočekávané smrti
• Žádná anamnéza torsades de pointes nebo jiných významných srdečních arytmií nebo potřeba souběžně podávat léky se známým potenciálem prodlužovat QT interval nebo antiarytmika
• Je zakázáno používat potraviny, které mohou narušovat metabolismus RO4929097, včetně grapefruitu nebo grapefruitové šťávy
• Pacienti se musí zotavit z účinků jakékoli předchozí léčby (systémová chemoterapie/radioterapie) nebo chirurgického zákroku (< CTCAE stupeň 2 toxicity související s předchozí léčbou)
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, operaci nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie, nejsou způsobilí.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky

• Pacienti nemohou užívat antiepileptika indukující enzymy (EIAED)

  • Pokud byli dříve léčeni EIAED, pacienti musí být převedeni na non-EIAED 4 týdny před zahájením léčby RO4929097
  • Antiepileptika indukující enzymy (EIAED) zahrnují: karbamazepin (Tegretol); oxkarbazepin (Trileptal); fenobarbital (nebo deriváty); fenytoin (Dilantin)
  • 3.1.10.2 Antiepileptika neindukující enzymy (non-EIAEDs) zahrnují: klobazam (Frisium); klonazepam (Rivotril); gabapentin (Neurontin); levetiracetam (Keppra); lamotrigin (Lamictal); topiramát (Topamax)

• Žádné souběžné léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4

  • I když je dexamethason středně silným induktorem CYP3A4, pacienti mohou zůstat na dexametazonu v nejnižší možné dávce
• Vyžaduje se stabilní nebo klesající dávka steroidů do 5 dnů před registrací
• Žádné léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®)
• Žádné jiné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie nesmí být podávány se záměrem léčit zhoubný nádor pacienta
• Není povoleno žádné opětovné ozařování (jakákoli technika).
• Pokud se pacient rozhodne pro novou resekci svého nádoru bez progrese onemocnění, léčba bude přerušena a po tomto dodatečném chirurgickém zákroku nebude povolena žádná další provokace.