RO4929097 en el tratamiento de pacientes con gliomas invasivos recurrentes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener progresión radiográfica de un glioblastoma confirmado histológicamente, astrocitoma de alto grado, NOS, oligoastrocitoma mixto anaplásico u oligodendroglioma anaplásico

  • En pacientes que presenten evidencia radiográfica de progresión después del tratamiento simultáneo con radiación y temozolomida en dosis bajas, el diagnóstico de progresión debe hacerse después de al menos 2 ciclos de temozolomida mensual para descartar pseudoprogresión.
  • Las MG secundarias (que evolucionan de un glioma previo de bajo grado) pueden incluirse siempre que se consideren malignas en la última resección
• Los pacientes deben tener al menos una lesión realzada que pueda medirse con precisión como > 1 X 1 cm en una resonancia magnética

• El tratamiento previo debe incluir radioterapia (con o sin temozolomida)

  • Sin límite en el número de recurrencias o cirugías previas

• Solo para la Parte B, la resección quirúrgica debe considerarse una opción terapéutica razonable para un paciente que puede tolerar la resección quirúrgica.

  • Se pueden incluir pacientes con enfermedad multifocal siempre que la resección se considere una opción razonable para manejar el nódulo que está progresando
  • Debe haber suficiente tejido disponible (mínimo de una lesión de 1 X 1 cm) para tomar una biopsia durante la cirugía
• Debe haber suficiente tejido disponible para la evaluación del estado de p75^NTR de una cirugía anterior (usando inmunohistoquímica en tejido fijado o, en casos poco comunes en los que se dispone de tejido congelado de una cirugía anterior, western blot) (parte B)
• Estado funcional ECOG < 2 (Karnofsky > 50%)
• Esperanza de vida de más de 4 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Hemoglobina > 90 g/L (o > 9 g/dL)
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• BUN < 25 mg/dL
• AST/ALT < 3 X límite superior institucional de lo normal
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
• Sin enfermedades médicas importantes o impedimentos psiquiátricos que, en opinión del investigador, impidan la administración o la finalización de la terapia del protocolo.
• No embarazada ni amamantando
• Prueba de embarazo en suero negativa
• Los pacientes fértiles deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante y durante los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia del estudio.
• Capaz de tragar pastillas
• Los pacientes con antecedentes de convulsiones no deben haber tenido convulsiones generalizadas en el último mes antes de ingresar al estudio.
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal
• Los pacientes que son serológicamente positivos para la hepatitis A, B o C, y tienen una prueba serológica resultante positiva, o tienen antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas (dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio), a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• QTc inicial ≤ 450 ms (hombre) o QTc ≤ 470 ms (mujer)
• Sin antecedentes de factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, incluidos, entre otros, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo, síncope recurrente sin etiología conocida o muerte súbita inesperada
• Sin antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas o la necesidad de medicamentos concomitantes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT o antiarrítmicos
• Se prohíbe el uso de alimentos que puedan interferir con el metabolismo de RO4929097, incluido el pomelo o el jugo de pomelo.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier tratamiento previo (quimioterapia/radioterapia sistémica) o cirugía (<toxicidades de grado 2 CTCAE relacionadas con la terapia previa)
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia, cirugía o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio no son elegibles
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación

• Los pacientes no pueden estar recibiendo medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED)

  • Si se trató previamente con EIAED, los pacientes deben haber cambiado a no EIAED 4 semanas antes de comenzar RO4929097
  • Los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED, por sus siglas en inglés) incluyen: carbamazepina (Tegretol); oxcarbazepina (Trileptal); fenobarbital (o derivados); fenitoína (Dilantin)
  • 3.1.10.2 Los medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED) incluyen: clobazam (Frisium); clonazepam (Rivotril); gabapentina (Neurontin); levetiracetam (Keppra); lamotrigina (Lamictal); topiramato (Topamax)

• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4

  • Aunque la dexametasona es un inductor moderado de CYP3A4, los pacientes pueden continuar con la dexametasona en la dosis más baja posible.
• Dosis estable o decreciente de esteroides dentro de los 5 días anteriores al registro requerido
• No hay medicamentos con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®)
• No se pueden administrar otros agentes o terapias en investigación o comerciales con la intención de tratar la malignidad del paciente.
• No se permite la reirradiación (cualquier técnica)
• Si un paciente elige someterse a una nueva resección de su tumor en ausencia de progresión de la enfermedad, se suspenderá el tratamiento y no se permitirá una nueva provocación después de esta cirugía adicional.