RO4929097 no tratamento de pacientes com gliomas invasivos recorrentes

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter progressão radiográfica de um glioblastoma confirmado histologicamente, astrocitoma de alto grau, NOS, oligoastrocitoma misto anaplásico ou oligodendroglioma anaplásico

  • Em pacientes que apresentam evidência radiográfica de progressão após tratamento concomitante com radiação e baixa dose de temozolomida, o diagnóstico de progressão deve ser feito após pelo menos 2 ciclos mensais de temozolomida para descartar pseudoprogressão
  • MGs secundários (evoluindo de um glioma anterior de baixo grau) podem ser incluídos desde que sejam considerados malignos na última ressecção
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão realçada que possa ser medida com precisão como > 1 x 1 cm em uma ressonância magnética

• O tratamento prévio deve incluir radioterapia (com ou sem temozolomida)

  • Sem limite para o número de recorrências ou cirurgias anteriores

• Apenas para a Parte B, a ressecção cirúrgica deve ser considerada uma opção terapêutica razoável para um paciente que pode tolerar a ressecção cirúrgica

  • Pacientes com doença multifocal podem ser incluídos desde que a ressecção seja considerada uma opção razoável para o manejo do nódulo que está progredindo
  • Deve haver tecido suficiente disponível (mínimo de uma lesão de 1 x 1 cm) para que uma biópsia seja feita durante a cirurgia
• Deve haver tecido suficiente disponível para avaliação do estado de p75^NTR de uma cirurgia anterior (usando imuno-histoquímica em tecido fixado ou, em casos incomuns em que o tecido congelado está disponível de uma cirurgia anterior, western blot) (parte B)
• Status de desempenho ECOG < 2 (Karnofsky > 50%)
• Expectativa de vida superior a 4 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Hemoglobina > 90 g/L (ou > 9 g/dL)
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• BUN < 25 mg/dL
• AST/ALT < 3 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites normais institucionais OU depuração de creatinina > 60 mL/min
• Nenhuma doença médica grave ou comprometimento psiquiátrico que, na opinião do investigador, impediria a administração ou a conclusão da terapia de protocolo
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez com soro negativo
• Pacientes férteis devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante e por 12 meses após a conclusão da terapia do estudo
• Capaz de engolir comprimidos
• Os pacientes com histórico de convulsões não precisam ter tido convulsões generalizadas no último mês antes de entrar no estudo
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a RO4929097
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Pacientes com sorologia positiva para hepatite A, B ou C e resultado de teste sorológico positivo, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Sem hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia (dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo), apesar da suplementação adequada de eletrólitos
• Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca que não seja crônica, fibrilação atrial estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Linha de base QTc ≤ 450 mseg (masculino) ou QTc ≤ 470 mseg (feminino)
• Sem história de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo, mas não limitado a, história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo, síncope recorrente sem etiologia conhecida ou morte súbita inesperada
• Sem história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas ou necessidade de medicamentos concomitantes com potencial conhecido para prolongar o intervalo QT ou antiarrítmicos
• É proibido o uso de alimentos que possam interferir no metabolismo do RO4929097, incluindo toranja ou suco de toranja
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer tratamento anterior (quimioterapia/radioterapia sistêmica) ou cirurgia (<CTCAE grau 2 toxicidades relacionadas à terapia anterior)
• Pacientes que fizeram quimioterapia, cirurgia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes de entrar no estudo não são elegíveis
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental

• Os pacientes não podem estar recebendo drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs)

  • Se previamente tratados com EIAEDs, os pacientes devem ter mudado para não-EIAEDs 4 semanas antes de iniciar RO4929097
  • Drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) incluem: carbamazepina (Tegretol); oxcarbazepina (Trileptal); fenobarbital (ou derivados); fenitoína (Dilantin)
  • 3.1.10.2 Drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas (não-EIAEDs) incluem: clobazam (Frisium); clonazepam (Rivotril); gabapentina (Neurontin); levetiracetam (Keppra); lamotrigina (Lamictal); topiramato (Topamax)

• Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4

  • Embora a dexametasona seja um indutor moderado do CYP3A4, os pacientes podem permanecer em dexametasona na menor dose possível
• Dose de esteróide estável ou decrescente dentro de 5 dias antes do registro necessário
• Sem medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®)
• Nenhum outro agente experimental ou comercial ou terapia pode ser administrado com a intenção de tratar a malignidade do paciente
• Nenhuma re-irradiação (qualquer técnica) é permitida
• Se um paciente optar por uma nova ressecção de seu tumor na ausência de progressão da doença, o tratamento será descontinuado e nenhum novo desafio será permitido após esta cirurgia adicional