RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden invasiven Gliomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine radiologische Progression eines histologisch bestätigten Glioblastoms, hochgradigen Astrozytoms, NOS, anaplastischen gemischten Oligo-Astrozytoms oder anaplastischen Oligodendroglioms aufweisen

  • Bei Patienten, die nach gleichzeitiger Behandlung mit Bestrahlung und niedrig dosiertem Temozolomid radiologisch eine Progression zeigen, sollte die Diagnose einer Progression nach mindestens 2 Zyklen monatlicher Temozolomid-Behandlung gestellt werden, um eine Pseudoprogression auszuschließen
  • Sekundäre MGs (die sich aus einem früheren niedriggradigen Gliom entwickeln) können eingeschlossen werden, solange sie bei der letzten Resektion als bösartig angesehen werden
• Die Patienten müssen mindestens eine verstärkende Läsion haben, die auf einem MRT genau als > 1 x 1 cm gemessen werden kann

• Die vorherige Behandlung muss eine Strahlentherapie (mit oder ohne Temozolomid) umfassen.

  • Keine Begrenzung der Anzahl früherer Rezidive oder Operationen

• Nur für Teil B sollte die chirurgische Resektion als angemessene therapeutische Option für einen Patienten angesehen werden, der die chirurgische Resektion tolerieren kann

  • Patienten mit multifokaler Erkrankung können eingeschlossen werden, solange eine Resektion als angemessene Option zur Behandlung des fortschreitenden Knotens angesehen wird
  • Es muss genügend Gewebe zur Verfügung stehen (mindestens eine Läsion von 1 x 1 cm), damit während der Operation eine Biopsie entnommen werden kann
• Es muss ausreichend Gewebe zur Beurteilung des p75^NTR-Status von einer früheren Operation verfügbar sein (unter Verwendung von Immunhistochemie an fixiertem Gewebe oder, in seltenen Fällen, in denen gefrorenes Gewebe von einer früheren Operation verfügbar ist, Western Blot) (Teil B)
• ECOG-Leistungsstatus < 2 (Karnofsky > 50 %)
• Lebenserwartung von mehr als 4 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen > 100.000/μl
• Hämoglobin > 90 g/L (oder > 9 g/dL)
• Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl
• BUN < 25 mg/dl
• AST/ALT < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
• Keine schwerwiegenden medizinischen Erkrankungen oder psychiatrischen Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern würden
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest im Serum negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, während und für 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie zwei Formen der Empfängnisverhütung (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode) anwenden
• Pillen schlucken können
• Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese dürfen im letzten Monat vor Aufnahme in die Studie keine generalisierten Anfälle gehabt haben
• Keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 zurückzuführen sind
• Kein Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind und einen daraus resultierenden positiven serologischen Test haben oder eine Lebererkrankung, andere Formen von Hepatitis oder Zirrhose in der Vorgeschichte haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie (innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung) trotz adäquater Elektrolytergänzung
• Keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, andere Herzrhythmusstörungen als chronisches, stabiles Vorhofflimmern oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Ausgangs-QTc ≤ 450 ms (männlich) oder QTc ≤ 470 ms (weiblich)
• Keine Vorgeschichte von Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Familien- oder persönliche Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom, wiederkehrender Synkope ohne bekannte Ätiologie oder plötzlichem unerwartetem Tod
• Keine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit von begleitenden Medikamenten mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls oder von Antiarrhythmika
• Die Verwendung von Nahrungsmitteln, die den Metabolismus von RO4929097 beeinträchtigen könnten, einschließlich Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist verboten
• Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer vorherigen Behandlung (systemische Chemotherapie/Strahlentherapie) oder eines chirurgischen Eingriffs erholt haben (Toxizitäten < CTCAE-Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie).
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen

• Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) erhalten

  • Patienten, die zuvor mit EIAEDs behandelt wurden, müssen 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit RO4929097 auf Nicht-EIAEDs umgestellt worden sein
  • Zu den enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) gehören: Carbamazepin (Tegretol); Oxcarbazepin (Trileptal); Phenobarbital (oder Derivate); Phenytoin (Dilantin)
  • 3.1.10.2 Zu den nicht enzyminduzierenden Antiepileptika (Non-EIAEDs) gehören: Clobazam (Frisium); Clonazepam (Rivotril); Gabapentin (Neurontin); Levetiracetam (Keppra); Lamotrigin (Lamictal); Topiramat (Topamax)

• Keine gleichzeitigen Medikamente, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind

  • Obwohl Dexamethason ein mäßiger Induktor von CYP3A4 ist, können die Patienten mit Dexamethason in der geringstmöglichen Dosis bleiben
• Stabile oder abnehmende Steroiddosis innerhalb von 5 Tagen vor der Registrierung erforderlich
• Keine Medikamente mit engen therapeutischen Indizes, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®)
• Es dürfen keine anderen in der Erprobung befindlichen oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien mit der Absicht verabreicht werden, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln
• Eine erneute Bestrahlung (jede Technik) ist nicht zulässig
• Wenn sich ein Patient für eine erneute Resektion seines/ihres Tumors entscheidet, ohne dass die Krankheit fortschreitet, wird die Behandlung abgebrochen und nach dieser zusätzlichen Operation ist kein erneuter Eingriff zulässig