RO4929097 в лечении пациентов с рецидивирующими инвазивными глиомами

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь рентгенологически подтвержденную гистологически подтвержденную глиобластому, астроцитому высокой степени злокачественности, БДУ, анапластическую смешанную олигоастроцитому или анапластическую олигодендроглиому.

  • У пациентов, у которых имеются рентгенологические признаки прогрессирования после одновременного лечения лучевой терапией и низкими дозами темозоломида, диагноз прогрессирования следует ставить по крайней мере после 2 циклов ежемесячного приема темозоломида, чтобы исключить псевдопрогрессирование.
  • Вторичные МГ (возникающие из предыдущей глиомы низкой степени злокачественности) могут быть включены, если они считаются злокачественными при последней резекции.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно усиливающее поражение, которое можно точно измерить как > 1 X 1 см на МРТ.

• Предшествующее лечение должно включать лучевую терапию (с темозоломидом или без него).

  • Нет ограничений на количество предыдущих рецидивов или операций

• Только для Части B хирургическая резекция должна рассматриваться как разумный терапевтический вариант для пациента, который может переносить хирургическую резекцию.

  • Пациенты с многоочаговым поражением могут быть включены, если резекция считается разумным вариантом лечения прогрессирующего узла.
  • Должно быть достаточно ткани (минимум из очага размером 1 х 1 см) для биопсии во время операции.
• Должно быть достаточно ткани для оценки статуса p75^NTR после предшествующей операции (с использованием иммуногистохимии на фиксированной ткани или, в редких случаях, когда имеется замороженная ткань после предшествующей операции, вестерн-блоттинга) (часть B)
• Функциональный статус ECOG < 2 (Karnofsky > 50%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 4 недель
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Гемоглобин > 90 г/л (или > 9 г/дл)
• Общий билирубин < 2,0 мг/дл
• АМК < 25 мг/дл
• АСТ/АЛТ < 3-кратного увеличения установленного верхнего предела нормы
• Креатинин в пределах установленной нормы ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин
• Отсутствие тяжелых соматических заболеваний или психических расстройств, которые, по мнению исследователя, препятствуют назначению или завершению протокольной терапии.
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный сывороточный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать две формы контрацепции (например, барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 4 недели до включения в исследование, во время и в течение 12 месяцев после завершения исследуемой терапии.
• Умеет глотать таблетки
• У пациентов с судорогами в анамнезе не должно быть генерализованных судорог в течение последнего месяца перед включением в исследование.
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу RO4929097.
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Пациенты с положительным серологическим тестом на гепатит А, В или С и положительным серологическим тестом, или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроз не подходят.
• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или гипокалиемии (в течение 7 дней до исследуемого лечения), несмотря на адекватное введение электролитов
• Отсутствие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, кроме хронической, стабильную мерцательную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят
• Исходный QTc ≤ 450 мс (мужчины) или QTc ≤ 470 мс (женщины)
• Отсутствие в анамнезе факторов риска удлинения интервала QT, включая, помимо прочего, семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, повторяющиеся обмороки неизвестной этиологии или внезапную неожиданную смерть.
• Отсутствие в анамнезе torsades de pointes или других значительных сердечных аритмий или потребности в сопутствующих лекарствах с известной способностью удлинять интервал QT или антиаритмических средствах
• Запрещено употребление пищи, которая может помешать метаболизму RO4929097, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок.
• Пациенты должны оправиться от последствий любого предшествующего лечения (системная химиотерапия/лучевая терапия) или хирургического вмешательства (токсичность <CTCAE степени 2, связанная с предшествующей терапией).
• Пациенты, которые прошли химиотерапию, хирургическое вмешательство или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование, не имеют права.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.

• Пациенты не могут получать фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (EIAED).

  • Если ранее пациенты получали EIAED, пациенты должны быть переведены на не-EIAED за 4 недели до начала RO4929097.
  • К противоэпилептическим препаратам, индуцирующим ферменты (EIAED), относятся: карбамазепин (тегретол); окскарбазепин (трилептал); фенобарбитал (или производные); фенитоин (дилантин)
  • 3.1.10.2 Неэнзим-индуцирующие противоэпилептические препараты (Non-EIAEDs) включают: клобазам (фризиум); клоназепам (ривотрил); габапентин (нейронтин); леветирацетам (Кеппра); ламотриджин (ламиктал); топирамат (Топамакс)

• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, являющихся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4.

  • Несмотря на то, что дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4, пациенты могут продолжать принимать дексаметазон в минимально возможной дозе.
• Требуется стабильная или снижающаяся доза стероидов в течение 5 дней до регистрации
• Нет препаратов с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), включая варфарин натрия (Кумадин®)
• Никакие другие исследуемые или коммерческие агенты или методы лечения не могут применяться с целью лечения злокачественного новообразования пациента.
• Повторное облучение (любая техника) не допускается.
• Если пациент решит провести новую резекцию своей опухоли при отсутствии прогрессирования заболевания, лечение будет прекращено, и повторная провокация не будет разрешена после этой дополнительной операции.