RO4929097 a visszatérő invazív gliomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt glioblasztómának, magas fokú asztrocitómának, NOS-nek, anaplasztikus vegyes oligo-asztrocitómának vagy anaplasztikus oligodendrogliomának kell lennie.

  • Azoknál a betegeknél, akiknél radiográfiás bizonyíték van a progresszióra sugárkezelés és alacsony dózisú temozolomid egyidejű alkalmazása után, a progresszió diagnózisát legalább 2 havi temozolomid ciklus után kell megállapítani, hogy kizárják a pszeudoprogressziót.
  • Másodlagos MG-k (amelyek egy korábbi alacsony fokú gliomából alakultak ki) mindaddig beépíthetők, amíg rosszindulatúnak minősülnek a legutóbbi reszekció során
• A betegeknek legalább egy fokozódó lézióval kell rendelkezniük, amely MRI-n pontosan > 1 x 1 cm-es méretben mérhető

• Az előzetes kezelésnek sugárterápiát kell tartalmaznia (temozolomiddal vagy anélkül)

  • A korábbi recidívák vagy műtétek száma nincs korlátozva

• Csak a B. rész esetében a sebészeti reszekciót ésszerű terápiás lehetőségnek kell tekinteni olyan betegek számára, akik elviselik a műtéti reszekciót.

  • Multifokális betegségben szenvedő betegek is bevonhatók mindaddig, amíg a reszekciót ésszerű lehetőségnek tartják az előrehaladó csomó kezelésére
  • Elegendő szövetnek kell rendelkezésre állnia (legalább 1 x 1 cm-es elváltozástól) ahhoz, hogy a műtét során biopsziát lehessen venni
• Elegendő szövetnek kell rendelkezésre állnia egy korábbi műtétből származó p75^NTR státusz értékeléséhez (rögzített szövet immunhisztokémiájával, vagy nem gyakori esetekben, amikor egy korábbi műtétből fagyott szövet áll rendelkezésre, Western blot vizsgálattal) (B rész)
• ECOG teljesítményállapot < 2 (Karnofsky > 50%)
• A várható élettartam több mint 4 hét
• Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL
• Vérlemezkék > 100 000/mcL
• Hemoglobin > 90 g/l (vagy > 9 g/dl)
• Összes bilirubin < 2,0 mg/dl
• BUN < 25 mg/dl
• AST/ALT < 3-szorosa a normál intézményi felső határának
• Kreatinin az intézményi normál határokon belül VAGY kreatinin-clearance > 60 ml/perc
• Nincs olyan súlyos orvosi betegség vagy pszichiátriai károsodás, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a protokollterápia beadását vagy befejezését
• Nem terhes vagy szoptat
• Negatív szérum terhességi teszt
• A termékeny betegeknek két fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálati terápia alatt és azt követően 12 hónapig.
• Képes lenyelni a tablettákat
• Azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében görcsrohamok szerepeltek, nem kellett generalizált görcsrohamuk a vizsgálatba való belépés előtti utolsó hónapban
• Nem fordult elő allergiás reakció az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható
• Nincs malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely megzavarná a bélből történő felszívódást
• Azok a betegek, akik szerológiailag pozitívak hepatitis A-ra, B-re vagy C-re, és pozitív szerológiai teszttel rendelkeznek, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség, a hepatitis egyéb formái vagy cirrhosis szerepel, nem jogosultak
• Nincs ellenőrizetlen hypocalcaemia, hypomagnesemia, hyponatraemia, hypophosphataemia vagy hypokalaemia (a vizsgálati kezelést megelőző 7 napon belül), a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére
• Nincs kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a krónikus, stabil pitvarfibrilláción kívüli szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak
• Kiindulási QTc ≤ 450 ms (férfi) vagy QTc ≤ 470 ms (nő)
• A kórelőzményben nem szerepelt a QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezője, beleértve, de nem kizárólagosan, a családi vagy személyes anamnézisben a hosszú QT-szindrómát, a visszatérő, ismert etiológiájú ájulást vagy a hirtelen, váratlan halált.
• Nincs a kórelőzményében torsades de pointes vagy más jelentős szívritmuszavar, vagy nem szükséges egyidejűleg olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT-intervallumot vagy antiaritmiás szerek.
• Az RO4929097 anyagcseréjét befolyásoló élelmiszerek használata tilos, beleértve a grapefruitot vagy a grapefruitlevet
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely korábbi kezelés (szisztémás kemoterápia/sugárterápia) vagy műtét (<CTCAE 2. fokozatú, korábbi kezeléshez kapcsolódó toxicitás) hatásaiból.
• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápián, műtéten vagy sugárterápián részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) nem jogosultak a vizsgálatra.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert

• A betegek nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket (EIAED)

  • Ha korábban EIAED-vel kezelték, a betegeket nem EIAED-re kell átállítani 4 héttel az RO4929097 megkezdése előtt.
  • Az enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerek (EIAED) a következők: karbamazepin (Tegretol); oxkarbazepin (Trileptal); fenobarbitál (vagy származékai); fenitoin (dilantin)
  • 3.1.10.2 A nem enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerek (Non-EIAED) a következők: klobazám (Frízium); klonazepam (Rivotril); gabapentin (Neurontin); levetiracetám (Keppra); lamotrigin (Lamictal); topiramát (Topamax)

• Nincsenek egyidejűleg olyan gyógyszerek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/gátlói vagy szubsztrátjai

  • Annak ellenére, hogy a dexametazon mérsékelten indukálja a CYP3A4-et, a betegek továbbra is a lehető legalacsonyabb dózisban kaphatják a dexametazont.
• Stabil vagy csökkenő szteroid adag szükséges a regisztrációt megelőző 5 napon belül
• Nincsenek szűk terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket a citokróm P450 (CYP450) metabolizál, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• Semmilyen más vizsgálati vagy kereskedelmi szer vagy terápia nem adható a beteg rosszindulatú daganatának kezelésére
• Újbóli besugárzás (semmilyen technika) nem megengedett
• Ha a beteg úgy dönt, hogy a betegség progressziója hiányában új daganateltávolítást végez, a kezelést leállítják, és a műtétet követően nem engedélyezhető az újbóli beavatkozás.