En undersøgelse for at se, om hENT1-testning på tumorvæv kan forudsige respons på behandling med gemcitabin-kemoterapi, og om en anden kemoterapi kaldet FOLFOX er bedre end gemcitabin ved metastatisk bugspytkirtelkræft (Panc001)

Prækliniske og retrospektive kliniske data indikerer, at hENT1 kan være en prædiktiv og prognostisk biomarkør for gemcitabin (Gem)-effekt. For i sidste ende at bevise dets brug som biomarkør kræves en prospektiv randomiseret undersøgelse med hENT1-stratificering. Denne undersøgelse ville give den højeste grad af tillid og ville, hvis den var positiv, hvælve Gem ind i de få udvalgte anticancer-midler, som en virkelig følsom befolkning kan behandles rationelt for. Ved denne "molekylære triage" kan risiko/benefit-forholdet ved Gem-terapi for bugspytkirtelkræft (PC) forbedres på en meningsfuld måde, samtidig med at det giver begrundelse for brugen af ​​et andet behandlingsregime, hvis tumorer har lav hENT1. Komparatorarmen af ​​FOLFOX blev valgt på grund af de seneste data, der viser imponerende patientresultater ved brug af oxaliplatin-baserede behandlinger.

Dette er et randomiseret, åbent, multicenter, fase III-forsøg, hvor kvalificerede patienter med metastatisk pancreas-adenokarcinom vil blive randomiseret mellem Gem og FOLFOX med foruddefineret forhåndstest for hENT1. For at være berettiget skal patienterne have tilstrækkeligt væv tilgængeligt til hENT1-testning, som Cross Cancer Institute (CCI) vil sikre før randomisering af behandlingen. Patienterne vil få testet deres tumorprøve for ekspression af hENT1. En blindet patolog med ekspertviden og erfaring med hENT1-farvning på leadcentret (CCI) vil være ansvarlig for patologisk hENT1-klassificering via IHC. hENT1 IHC vil blive bestemt og scoret som tidligere skitseret.(1) Når hENT1-status er blevet bekræftet, vil patienter derefter blive randomiseret 1:1 mellem Gem og FOLFOX. Patienter vil blive behandlet på undersøgelse indtil sygdomsprogression, overvældende toksicitet eller patientens tilbagetrækning af samtykke. Dosisjusteringer for et eller flere af undersøgelseslægemidlerne vil være baseret på toksiciteter, som individuelle patienter støder på. Specifikke dosisjusterings- og behandlingsretningslinjer for hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksiciteter, herunder neutropeni, diarré, nyretoksicitet og neurotoksicitet vil blive beskrevet i protokollen. Forud for tilmelding vil screeningsprocedurer dokumentere overholdelse af inklusions- og eksklusionskriterier. Det primære endepunkt vil være bestemmelse af forskellen i PFS i de to undersøgelsesarme, defineret fra studiets startdato indtil enten en stigning i summen af ​​produkterne af diametre af målbare læsioner med ≥ 20 % baseret på reviderede RECIST-retningslinjer version 1.1 (2), forekomsten af ​​enhver ny læsion eller en forringelse af den kliniske status, der er i overensstemmelse med sygdomsprogression. Sekundære endepunkter vil være bestemmelse af forskellene i overordnet responsrate (ORR), sygdomskontrolrate (DCR) og samlet overlevelse (OS). Indgivet dosisintensitet af Gem og FOLFOX vil blive rapporteret. Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQL) vil blive vurderet for varigheden af ​​aktiv behandling på undersøgelse.

Patientpopulation: Målpopulationen er patienter med målbart metastatisk adenocarcinom i bugspytkirtlen, som ikke tidligere er blevet behandlet med systemisk terapi for deres metastatiske sygdom, og som har tumorprøver, der kan testes med hENT1. Finnålsaspirationsbiopsier vil ikke være tilladt. Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi leveret som en del af indledende helbredende terapi (dvs. neoadjuvans, adjuvans og/eller samtidig leveret med stråling og/eller kirurgi) er tilladt, så længe behandlingen blev afsluttet mindst 6 måneder før studiestartdatoen. Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling eller operation ≥ 4 uger før undersøgelsens start og skal være kommet sig over de toksiske virkninger fra enhver tidligere behandling. Patienter med lokalt fremskreden adenokarcinom i bugspytkirtlen vil blive udelukket. Fuldstændige inklusions- og eksklusionskriterier er beskrevet i protokollen.

Studiemål:

Primært mål: At bestemme forskellen i PFS mellem Gem- og FOLFOX-behandlede patienter i hENT1 højt og hENT1 lavt pancreas adenocarcinom.

Sekundære mål: 1) At bestemme forskellen i ORR mellem de to behandlingsarme; 2) At bestemme graden af ​​sygdomskontrol, defineret som summen af ​​fuldstændig responsrate, delvis responsrate og stabil sygdom mellem de to behandlingsarme; 3) For at bestemme forskellen i OS mellem de to behandlingsarme; 4) At bestemme forskellene i HRQL for patienter på de to behandlingsarme.

Udforskende mål: 1) At undersøge rollen af ​​hCNT3 og dets interaktion med hENT1-relaterede patientresultater. 2) At evaluere excision reparation krydskomplementerende 1 (ERCC1) og mikrosatellitinstabilitet (MSI) i tumorprøver, som begge i stigende grad er forbundet med effektivitet i oxaliplatin-baseret terapi, men for hvilke der mangler information i PC.

Behandlingens varighed: Behandlingen vil fortsætte indtil objektiv eller symptomatisk sygdomsprogression, overvældende toksicitet eller patientens tilbagetrækning af samtykke. En patient kan fortsætte med at modtage alle eller en hvilken som helst kombination af undersøgelseslægemidler, så længe investigatoren finder det passende, men vil blive afbrudt fra undersøgelsen i tilfælde af:

1) Klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdomsprogression (som bestemt af reviderede RECIST 1.1-kriterier).(2) Alle lægemidler vil blive afbrudt, og patienten fjernes fra undersøgelsen; 2) Forekomst af uacceptabel toksicitet (dette kan skyldes, at et eller flere lægemidler resulterer i, at et eller flere undersøgelseslægemidler seponeres); hvis alle tre lægemidler seponeres, vil patienten blive fjernet fra undersøgelsen; 3) Manglende genopretning fra hæmatologisk og/eller ikke-hæmatologisk toksicitet til genbehandlingsniveau på trods af doseringsafbrydelse på op til 28 dage (dette kan skyldes, at et eller flere undersøgelseslægemidler resulterer i, at et eller flere undersøgelseslægemidler seponeres); hvis alle lægemidler i regimen seponeres, vil patienten blive fjernet fra undersøgelsen; 4) Patientens anmodning (tilbagetrækning af samtykke) eller Investigators anbefaling (dette kan være et eller flere undersøgelseslægemidler); hvis alle tre undersøgelseslægemidler seponeres, vil patienten blive fjernet fra undersøgelsen; 5) Patientdød (fuldstændig rapport om alvorlige bivirkninger for dødsfald, der indtræffer inden for 30 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeldosis ELLER for dødsfald, der indtræffer efter 30 dage, kun hvis det anses for at være relateret til undersøgelseslægemidlet).

Effektmål: Responsvurderinger vil blive udført hver 8. uge, uanset behandlingscyklus. Anamnese, fysisk undersøgelse, laboratoriearbejde, billeddannelse, ECOG-præstationsstatus (PS), vil være påkrævet ved hver responsvurdering. PS vil blive målt ved hjælp af ECOG præstationsstatusskalaen. Tumormarkør (CA19-9) kan følges efter investigators skøn, men bør ikke bruges til bestemmelse af sygdomsrespons og er ikke et krav i undersøgelsen. Tumorrespons vil blive evalueret i henhold til de reviderede RECIST-kriterier 1.1.(2) Symptomatisk progression vil blive defineret som nye eller forværrede sygdomssymptomer, som af den behandlende onkolog vurderes at være uforenelige med fortsættelse af undersøgelsesmedicin eller krav om palliativ strålebehandling eller et fald i ECOG-præstationsstatus til ≥ 3, der vurderes at skyldes sygdom og ikke undersøgelsesbehandling . Hvis der opstår symptomatisk progression, tilrådes billeddannelse for at bekræfte progression, men hvis det ikke er muligt på grund af præstationsstatus, vil undersøgelsens stopdato blive registreret som progressionsdatoen.

Sikkerhed: NCI CTCAE (version 4.0) vil blive brugt til at evaluere den kliniske sikkerhed af behandlingen i denne undersøgelse. Forsøgspersoner vil blive vurderet for uønskede hændelser ved hvert klinisk besøg og efter behov under hele undersøgelsen. Sikkerheden vil blive vurderet via vitale tegn, fysiske undersøgelser, laboratorietests (inklusive hæmatologiske, serumkemi- og leverfunktionstest) og bestemmelse af uønskede hændelser. Gravide og ammende kvinder vil blive udelukket fra deltagelse i forsøget.