Um estudo para verificar se o teste hENT1 no tecido tumoral pode prever a resposta ao tratamento com quimioterapia com gencitabina e se uma quimioterapia diferente chamada FOLFOX é melhor que a gencitabina no câncer de pâncreas metastático (Panc001)

Dados clínicos pré-clínicos e retrospectivos indicam que hENT1 pode ser um biomarcador preditivo e prognóstico para a eficácia da gencitabina (Gem). Para finalmente provar seu uso como biomarcador, é necessário um estudo prospectivo randomizado com estratificação hENT1. Este estudo forneceria o mais alto nível de confiança e, se positivo, colocaria Gem entre os poucos agentes anticancerígenos selecionados para os quais uma população verdadeiramente sensível pode ser tratada racionalmente. Por esta "triagem molecular", a relação risco/benefício da terapia Gem para câncer de pâncreas (PC) pode ser significativamente melhorada, ao mesmo tempo em que fornece justificativa para o uso de um regime de tratamento diferente, caso os tumores tenham baixo hENT1. O braço comparador do FOLFOX foi escolhido devido aos dados recentes que mostram resultados impressionantes para os pacientes com o uso de tratamentos à base de oxaliplatina.

Este é um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, de fase III, no qual pacientes elegíveis com adenocarcinoma pancreático metastático serão randomizados entre Gem e FOLFOX com testes iniciais predefinidos para hENT1. Para serem elegíveis, os pacientes deverão ter tecido adequado disponível para o teste hENT1, que o Cross Cancer Institute (CCI) garantirá antes da randomização do tratamento. Os pacientes terão sua amostra de tumor testada para a expressão de hENT1. Um patologista cego com conhecimento especializado e experiência com coloração hENT1 no centro principal (CCI) será responsável pela classificação hENT1 patológica via IHC. hENT1 IHC será determinado e pontuado conforme descrito anteriormente.(1) Assim que o status hENT1 for confirmado, os pacientes serão randomizados 1:1 entre Gem e FOLFOX. Os pacientes serão tratados no estudo até a progressão da doença, toxicidade avassaladora ou retirada do consentimento do paciente. Os ajustes de dose para um ou mais dos medicamentos do estudo serão baseados nas toxicidades encontradas por pacientes individuais. Diretrizes específicas de ajuste de dose e tratamento para toxicidades hematológicas e não hematológicas, incluindo neutropenia, diarreia, toxicidade renal e neurotoxicidade, serão descritas no protocolo. Antes da inscrição, os procedimentos de triagem documentarão a conformidade com os critérios de inclusão e exclusão. O endpoint primário será a determinação da diferença na PFS nos dois braços do estudo, definida a partir da data de início do estudo até um aumento na soma dos produtos dos diâmetros das lesões mensuráveis ​​em ≥ 20% com base nas diretrizes revisadas do RECIST versão 1.1 (2), aparecimento de qualquer nova lesão ou deterioração do quadro clínico compatível com a progressão da doença. Os endpoints secundários serão a determinação das diferenças na taxa de resposta global (ORR), taxa de controle da doença (DCR) e sobrevida global (OS). A intensidade da dose administrada de Gem e FOLFOX será relatada. A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) será avaliada durante o tratamento ativo no estudo.

População de pacientes: A população-alvo são pacientes com adenocarcinoma metastático mensurável do pâncreas que não foram previamente tratados com terapia sistêmica para sua doença metastática e que possuem amostras de tumor passíveis de teste hENT1. Biópsias por aspiração com agulha fina não serão permitidas. Pacientes que receberam quimioterapia anterior administrada como parte da terapia curativa inicial (ou seja, neoadjuvante, adjuvante e/ou administrado concomitantemente com radiação e/ou cirurgia) são permitidos desde que o tratamento tenha sido concluído pelo menos 6 meses antes da data de início do estudo. Os pacientes podem ter recebido radioterapia ou cirurgia anterior ≥ 4 semanas antes da entrada no estudo e devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de qualquer terapia anterior. Serão excluídos pacientes com adenocarcinoma de pâncreas localmente avançado. Os critérios completos de inclusão e exclusão são detalhados no protocolo.

Objetivos do estudo:

Objetivo primário: Determinar a diferença de PFS entre pacientes tratados com Gem e FOLFOX em adenocarcinoma pancreático hENT1 alto e hENT1 baixo.

Objetivos Secundários: 1) Determinar a diferença na ORR entre os dois braços de tratamento; 2) Determinar a taxa de controle da doença, definida como a soma da taxa de resposta completa, taxa de resposta parcial e doença estável entre os dois braços de tratamento; 3) Determinar a diferença no OS entre os dois braços de tratamento; 4) Determinar as diferenças na QVRS dos pacientes nos dois braços de tratamento.

Objetivos exploratórios: 1) Investigar o papel do hCNT3 e sua interação com os resultados do paciente relacionados ao hENT1. 2) Avaliar a complementação cruzada do reparo por excisão 1 (ERCC1) e a instabilidade de microssatélites (MSI) em amostras de tumor, ambos cada vez mais associados à eficácia da terapia baseada em oxaliplatina, mas para os quais faltam informações sobre CP.

Duração do Tratamento: O tratamento continuará até a progressão objetiva ou sintomática da doença, toxicidade avassaladora ou retirada do consentimento do paciente. Um paciente pode continuar a receber todos ou qualquer combinação dos medicamentos do estudo enquanto o investigador considerar apropriado, mas será descontinuado do estudo em caso de:

1) Progressão clínica e/ou radiológica documentada da doença (conforme determinado pelos critérios revisados ​​do RECIST 1.1).(2) Todos os medicamentos serão descontinuados e o paciente retirado do estudo; 2) Ocorrência de toxicidade inaceitável (isso pode ser devido a um ou mais medicamentos resultando na descontinuação de um ou mais medicamentos do estudo); se todas as três drogas forem descontinuadas, o paciente será removido do estudo; 3) Falha na recuperação da toxicidade hematológica e/ou não hematológica ao nível de retratamento, apesar da interrupção da dosagem de até 28 dias (isso pode ser devido a um ou mais medicamentos do estudo resultando na descontinuação de um ou mais medicamentos do estudo); se todas as drogas do esquema forem descontinuadas, o paciente será removido do estudo; 4) Solicitação do paciente (retirada do consentimento) ou recomendação do investigador (pode ser um ou mais medicamentos do estudo); se todos os três medicamentos do estudo forem descontinuados, o paciente será removido do estudo; 5) Óbito do paciente (relatório de evento adverso grave completo para óbitos ocorridos dentro de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo OU para óbitos ocorridos após 30 dias, somente se considerados relacionados ao medicamento do estudo).

Pontos finais de eficácia: As avaliações de resposta serão realizadas a cada 8 semanas, independentemente do ciclo de tratamento. Histórico, exame físico, trabalho de laboratório, imagem, status de desempenho ECOG (PS) serão necessários em cada avaliação de resposta. PS será medido usando a escala de status de desempenho ECOG. O marcador tumoral (CA19-9) pode ser seguido a critério do investigador, mas não deve ser usado na determinação da resposta à doença e não é um requisito do estudo. A resposta tumoral será avaliada de acordo com os critérios revisados ​​do RECIST 1.1.(2) A progressão sintomática será definida como sintomas de doença novos ou agravantes considerados pelo oncologista responsável pelo tratamento como incompatíveis com a continuação da medicação do estudo ou a necessidade de radioterapia paliativa ou uma queda no status de desempenho do ECOG para ≥ 3 considerado devido à doença e não ao tratamento do estudo . Caso ocorra progressão sintomática, a imagem para confirmar a progressão é aconselhada, mas se não for possível devido ao estado de desempenho, a data de interrupção do estudo será registrada como a data de progressão.

Segurança: O NCI CTCAE (versão 4.0) será usado para avaliar a segurança clínica do tratamento neste estudo. Os indivíduos serão avaliados quanto a eventos adversos em cada visita clínica e conforme necessário ao longo do estudo. A segurança será avaliada por meio de sinais vitais, exames físicos, testes laboratoriais (incluindo hematológicos, química sérica e testes de função hepática) e determinação de eventos adversos. Mulheres grávidas e lactantes serão excluídas da participação no estudo.